• <bdo id="0iek0"><tr id="0iek0"></tr></bdo>
  • 產品相關信息 Relevant Information

    達立通顆粒:中成藥治療優勢病種藥物研發和臨床應用的典范

    發布時間:2021-06-28 15:26:59 | 來源:【藥物研發團隊 2021年6月28日】
    分享至:0


    達立通顆粒:中成藥治療優勢病種藥物研發和臨床應用的典范

    ——寫在達立通顆粒榮獲第二十二屆中國專利優秀獎之際



    2021年6月25日,國家知識產權局發布了《關于第二十二屆中國專利獎授獎的決定》(國知發運字〔2021〕18號),作為南昌弘益達立通顆粒知識產權的“一種治療胃病的中藥及其制備工藝”發明專利榮獲第二十二屆中國專利優秀獎。這種在中醫藥理論指導下,針對臨床需求未被滿足的中醫藥優勢病種的病理病機和主要癥狀(中醫、西醫)進行組方,并應用中西醫結合的方法開展非臨床和臨床循證醫學研究,用中西醫結合的專業術語指導臨床用藥的達立通顆粒,堪稱中成藥治療優勢病種藥物研發和臨床應用的典范?;仡欉_立通顆粒從1998年選題立項,到組方和臨床前及臨床研究,以及上市后持續開展的質量控制和保證、擴大人群臨床研究、作用機理研究,再到新近啟動的整體質量評價研究,為構建中藥國際注冊技術指南和技術標準體系進行有益探索的壯舉,在達立通顆粒20多年的發展歷程中確實有許多可圈可點之處。

    胃腸動力是指胃部和腸部肌肉的收縮蠕動力,包括胃部和腸部肌肉收縮的力量和頻率。胃腸動力障礙不是一種病名,而是導致非潰瘍性消化不良和非潰瘍性慢性胃炎等功能性胃腸疾病的主要原因。造成胃腸動力障礙的因素包括精神情緒變化、胃分泌功能紊亂、腸道菌群紊亂、功能性消化不良、慢性胃炎等。當人的胃腸動力出現障礙時,會發生上腹脹滿、腹痛、胃食管反流、易飽、飯后腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等消化不良癥狀。

    早飽、腹脹、腹痛、胃食管反流等癥狀會影響患者正常進食,也會影響機體對正常營養物質的吸收。此外,胃排空減慢可導致食物在胃中滯留時間延長,胃酸分泌增加,進而造成黏膜損害,久而久之,容易產生胃炎。胃炎會進一步促使胃腸動力減緩,由此造成惡性循環,并可能演變成胃癌。

    1964年,中樞與外周多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺首次作為止吐藥在臨床應用,商品名為“胃復安”、“滅吐靈”,是上個世紀70至80年代臨床應用最廣泛的止吐與促胃腸動力藥物。這類藥物是通過作用于化學感受器激發區而發揮止吐作用,但由于該類藥物可引起精神和椎體外系不良反應,臨床上逐漸被后來出現的其他藥物所取代。1995年,由于甲氧氯普胺的嚴重不良反應,美國、英國、澳大利亞等許多國家限制其不得在20歲以下年齡人群使用,除非是防止化療嘔吐必需。

    1978年,由楊森公司研發的促胃動力藥多潘立酮片在瑞士和西德獲準上市,是第一個外周多巴胺受體拮抗劑。1989年該藥進入我國,商品名為“嗎丁啉”,用于治療消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛。1990年,西安楊森公司首先向我國引入“胃動力”概念,指出消化不良中有一半以上原因與胃動力缺乏或不協調有關。然而,該藥雖然經過多次申報,但始終沒有被美國FDA批準上市,理由是嗎丁啉會導致心臟病甚至心源性猝死嚴重不良反應,使用嗎丁啉治療胃動力障礙所致疾病的風險遠遠大于獲益。

    1988年,由楊森公司研發的新一代促胃腸動力藥西沙必利在瑞典上市,它是一種非選擇性5-HT4受體激動劑,1994年進入我國,商品名為“普瑞博思”。1998年,西沙必利被發現可誘發致命性心臟QT間期延長和心動過速而撤出歐美市場。中國國家食品藥品監督管理局對西沙必利作出限制性使用警告。

    由此可見,西藥在治療胃腸動力障礙所致的非潰瘍性消化不良和非潰瘍性慢性胃炎等功能性胃腸疾病方面具有明顯優勢,但也有其致命弱點,即嚴重不良反應,使得臨床缺乏治療胃腸動力障礙所致功能性胃腸疾病藥物的選擇性,存在未被滿足的臨床需求。

    在這種背景下,弘益人通過對中醫藥學和現代醫藥學的研究分析和比較,認為對于功能性胃腸疾病,西醫藥治療手段有限,而中醫藥具有獨特優勢,可作為具有中醫藥特點的臨床定位,并著眼于滿足臨床需求的中醫藥治療優勢病種,解決現代醫藥學手段不能解決的臨床問題或聯合現代醫藥學解決的復雜臨床問題。弘益人通過進一步深入研究分析,認為雖然傳統中醫沒有慢性胃炎、功能性消化不良等胃腸疾病的病名和概念,但可將其歸于“痞滿癥”、“胃脘痛”范疇。于是,在1998年,針對胃腸動力障礙所致功能性胃腸疾病這一中醫藥治療優勢病種,為滿足臨床用藥需求,弘益立項研發達立通顆粒。

    在研究分析大量中醫藥典籍和現代研究文獻資料的基礎上,在中醫藥理論的指導下,弘益人開始了達立通顆粒處方和工藝研究,以嗎丁啉、西沙必利為對照的非臨床研究,采用中西醫結合評價指標觀察達立通顆粒用于胃腸動力障礙所致功能性胃腸疾病的藥效和安全性,為確定達立通顆粒處方組成、制備工藝和臨床定位提供了科學依據。

    藥效學研究結果表明,達立通顆粒能顯著提高大鼠離體回腸平滑肌、家兔離體回腸平滑肌及兔在體腸肌的收縮幅度和收縮頻率,明顯提高大鼠離體胃底條的收縮幅度和收縮頻率,促進正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌,促進小鼠的胃排空及小腸推進運動,增加阿托品所致便秘小鼠的排便次數和排便量??蓽p少小鼠腹腔注射醋酸所致的扭體反應次數,降低小鼠棉球肉芽腫的濕重和干重; 對洋地黃酊所致家鴿的嘔吐反應有抑制作用。

    2001年,為了保護達立通顆粒的知識產權,弘益申請了“一種治療胃病的中藥及其制備工藝”發明專利,同年,達立通顆粒進入臨床試驗階段,開啟了其用于治療胃腸動力障礙所致功能性消化不良(痞滿癥)安全性和有效性的隨機、雙盲、雙模擬、西沙必利平行對照、以中西醫結合評價指標為終點的多中心循證醫學驗證研究。結果表明,以柴胡、枳實為君藥,木香、陳皮、清半夏為臣藥,蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)為佐藥十二味中藥材經水提醇沉提取有效成分和除雜、倍他環糊精包合揮發油、噴霧干燥制粒制成的無蔗糖型達立通顆粒,具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯的作用,用于肝胃郁熱所致痞滿證,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;運動障礙型功能性消化不良見上述癥狀者的療效與西沙必利相當,改善痞滿癥中醫證候的療效優于西沙必利,而且起效更快,安全性更好,未見明顯不良反應。

     2005年,達立通顆粒獲批生產。上市之后,弘益開展了超過5萬例以莫沙必利為對照的大規模開放標簽真實世界循證醫學研究,進一步驗證在臨床廣泛應用的情況下,在真實世界的擴大人群中,達立通顆粒用于治療胃腸動力障礙所致胃腸疾病的安全性和有效性。結果表明,與莫沙必利比較,達立通顆粒改善胃腸動力障礙所致胃腸疾病相關癥狀的療效與莫沙必利相當,改善痞滿癥中醫證候的療效優于莫沙必利,而且起效更快,安全性更好,未見明顯不良反應。

    為了確保達立通顆粒質量,南昌弘益從源頭開始抓起,開展了中藥材產地質量控制、中藥提取及制劑生產過程自動化控制研究和中藥材、中間品(浸膏)、成品指紋圖譜研究,穩定了達立通顆粒中藥材產地和質量,建立了達立通顆粒生產全過程自動化控制體系和達立通顆粒中藥材、中間品(浸膏)、成品標準指紋圖譜。

    為了探索達立通顆粒藥效和臨床療效的作用機制,在達立通顆粒上市后,弘益人開展了其作用機理和網絡藥理學研究。結果表明,達立通顆??稍黾哟笫笪傅?、胃竇的收縮活動,降低幽門環行肌的運動指數,具有促進大鼠胃排空的作用;達立通顆粒對大鼠離體小腸肌條和離體結腸肌條自發收縮的作用可能部分經由腎上腺素能α受體介導,而與N受體、β受體、前列腺素或一氧化氮合成途徑無關;達立通顆粒促進小鼠推進運動的效應可能與組胺H1受體有關;達立通顆粒促進與協調兔離體腸平滑肌運動的效應可能是通過選擇性阻斷腸平滑肌M受體所介導;達立通顆粒中可能有抗μ型受體的物質存在并通過5-羥色胺系統發揮促進胃腸動力的作用;達立通顆粒為非競爭性鈣離子拮抗劑,通過對依賴性鈣離子通道和操縱性鈣離子通道的作用而促進小鼠離體小腸平滑肌收縮運動;達立通顆粒增強犬小腸電活動的作用途徑可能與M受體有關,通過此途徑達立通顆粒使犬小腸平滑肌鈣離子發生變化而誘發Ⅱ相提前出現,并延長其時程,使周期和I期時程縮短,從而促進犬小腸平滑肌運動;達立通顆粒能提高綿羊小腸峰電活動、Ⅱ相慢波負載峰電比率、Ⅲ相發生率和峰電強度,增強平滑肌的收縮強度,縮短MMC Ⅱ相的時程,促進小腸的消化和吸收能力;達立通顆粒促進胃腸運動的作用可能是通過刺激迷走神經膽堿能通路促進胃動素釋放這一機制而實現的;達立通顆粒對功能性消化不良大鼠具有明顯促進胃排空作用的機制與促進胃動素釋放及減少胃液素分泌有關,與胃竇肌間神經叢SP及VIP也有一定關系。

    運用網絡藥理學和分子對接技術研究達立通顆粒對功能性消化不良的作用機制。結果,篩選得到達立通顆?;钚曰瘜W成分71個。在133個與功能性消化不良有關的潛在靶基因中,黃酮類活性成分作用靶點占絕大部分,如山柰酚、橙皮素等,其次是生物堿類和有機酸類。黃酮類化合物對于功能性消化不良患者有良好的治療效果。有研究表明,橙皮素可改善胃腸屏障,減少胃腸炎癥,調節胃腸蠕動,改善惡心嘔吐等。經體外實驗證明,山柰酚對胃起保護作用,可抑制各種組織和細胞中促炎細胞因子的表達,在幽門螺旋桿菌引起的胃腸炎癥中,山柰酚通過抑制上調炎癥因子達到抗炎作用。該研究結果提示,達立通顆?;钚猿煞肿饔糜赑IK3CA、AKT1、STAT3、MAPK1等相關靶點,通過PI3K/AKT通路、MAPK通路、JAK-STAT通路等多個通路,調節炎癥因子水平、胃腸動力、抑郁情緒等作用治療功能性消化不良。揭示了達立通顆粒治療功能性消化不良的復雜分子網絡關系,從理論層面分析了達立通顆粒治療功能性消化不良的作用機制,體現了達立通顆粒多成分、多靶點、多通路協同治療功能性消化不良的特點,為探索中醫藥治療功能性消化不良的作用機制提供科學依據。

    正是由于達立通顆粒顯著的療效和良好的安全性以及弘益人堅持不懈的努力,達立通顆粒連續獲得《功能性消化不良中醫診療專家共識意見》《胃脘痛中醫診療專家共識意見》《慢性胃炎中醫診療專家共識意見》《胃食管反流病中醫診療專家共識意見》《功能性消化不良中西醫結合診療共識意見》《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見》《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見》《西醫合理使用中成藥治療功能性消化不良臨床指南》推薦,獲批轉換為非處方藥,被評為國家重點新產品,納入2015年版、2020年版《中華人民共和國藥典》和2017年版、2020年版國家醫保藥品目錄。

    2020年12月,我國首批發布的中成藥治療優勢病種臨床應用指南推薦達立通顆粒用于治療慢性胃炎。2021年5月,南昌弘益與王廣基院士團隊合作開展的達立通顆粒整體質量評價研究項目在南京正式啟動,將通過研究達立通顆粒的體外指紋圖譜、體內血清指紋圖譜、藥代動力學與PK標志物、入血成分、藥物成分吸收與生物利用度、主要藥效團物質與主要藥效成分、體內藥效標志物、PK-PD標志物與PK-PD模型,探索達立通顆粒主要藥效團物質和藥效生物標志物,并以達立通顆粒主要藥效團物質和藥效生物標志物為質控指標,建立達立通顆粒主要藥效團物質檢測標準和達立通顆粒生物活性檢定標準,為達立通顆粒的整體質量控制提供科學依據。與此同時,還將探索達立通顆粒對腦腸菌軸的作用,包括對腸道內源性分子、腸內分泌細胞受體、腸道菌群和活性分子、中樞神經系統神經遞質和內源性分子的影響,進一步深入研究達立通顆粒用于治療胃腸動力障礙所致胃腸疾病的作用機制。并以此為基礎,進一步采用真實世界研究方法,通過循證醫學臨床研究,驗證達立通顆粒的主要藥效團物質和藥效生物標志物及其作用機理。

    以構建達立通顆粒整體質量評價體系為契機,弘益人將積極推動中藥國際注冊技術指南和技術標準體系的建立,為中醫藥傳承創新發展繼續做出新的貢獻。弘益人正在續寫達立通顆粒的新篇章。

     

    本文綜合整理自南昌弘益藥物研發團隊,歡迎轉發,禁止轉載,轉載授權請聯系0791-88161315。

     



















    版權所有© 南昌弘益科技有限公司 網站技術支持:云端科技

    贛ICP備15005709號-1 互聯網藥品信息服務資格證書編號:(贛)-非經營性-2017-0007

    友情鏈接:國家食品藥品監督管理局國家科技部網站 國家食品藥品監督管理局藥品審評中心 江西省食品藥品監督管理局中國生物技術發展中心


    贛公網安備 36010902000143號

    色欲综合视频天天天,5678电影网午夜理论片,国产毛片农村妇女系列bd版,国产午夜AV秒播在线观看
  • <bdo id="0iek0"><tr id="0iek0"></tr></bdo>