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          新聞 Company News

          流感及新型抗流感病毒藥物

          發布時間:2020-09-17 16:46:08 | 來源:【南昌弘益藥業研發團隊 2020年9月17日】
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          流行性感冒(簡稱流感)是由感染流感病毒引起的呼吸道疾病。近年來,與流感相關的發病率和死亡率在老年人、孕婦和免疫功能受損等高危人群中顯著增加。最近的一項研究表明,全球每年約有65萬例死于流感相關的呼吸道疾病。通過接種疫苗可以預防流感病毒感染,但任何有流感癥狀的患者均需要在癥狀出現的幾天內接受抗流感病毒藥物治療,但有效的抗流感藥物非常有限。

          目前已經上市的抗甲型流感藥物主要有金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋去匹拉韋和新近被批準的巴洛沙韋酯。然而幾乎所有甲型流感病毒株都對金剛烷胺和金剛乙胺產生了耐藥性。奧司他韋被廣泛用于治療流感病毒感染,而奧司他韋必須在感染后48小時內給藥才能取得滿意的療效,而且奧司他韋耐藥株的出現降低了其治療效果。扎那米韋和帕拉米韋需要吸入或靜注,使用不便。法匹拉韋只在日本被批準且適應癥具有限制性。最新被批準的巴洛沙韋酯上市的耐藥株也已有所顯現。因此,使用抗病毒藥物治療流感的醫學需求目前尚未完全滿足,需要進一步開發作用機制新穎、更安全、療效更好、給藥時間窗口更長、不容易產生耐藥的抗流感藥物品種。

          金剛烷胺和神經氨酸酶抑制劑奧司他韋是經美國FDA批準用于治療流感的抗流感病毒藥物,但兩者均有局限性:金剛烷胺通過阻止病毒的脫殼和釋放核酸,干擾病毒的早期復制;但是,由于目前流感病毒毒株已顯示明顯的耐藥性,因此現已不推薦金剛烷胺用于治療流感。奧司他韋通過阻止流感病毒顆粒的釋放,抑制流感病毒擴散,被廣泛用于流感高?;颊叩念A防治療;但觀察性研究結果表明,與甲型流感病毒相比,奧司他韋對乙型流感病毒的臨床療效更低;此外,季節性或禽流感病毒毒株的突變已使奧司他韋產生耐藥性。因此,亟待開發新型抗流感病毒藥物用于治療季節性流感的防治,并為應對可能出現的流感大流行提供有效的防治手段。

          一、流行性感冒

          流行性感冒(簡稱流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染,也是一種傳染性強、傳播速度快的疾病。其主要通過空氣中的飛沫、人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸傳播。典型的臨床癥狀是:急起高熱、全身疼痛、顯著乏力和輕度呼吸道癥狀。一般秋冬季節是其高發期,所引起的并發癥和死亡現象非常嚴重。該病是由流感病毒引起,可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型,甲型病毒經常發生抗原變異,傳染性大,傳播迅速,極易發生大范圍流行。甲型H1N1也就是甲型一種。本病具有自限性,但在嬰幼兒、老年人和存在心肺基礎疾病的患者容易并發肺炎等嚴重并發癥而導致死亡。

          二、流感病毒

          流行性感冒病毒(簡稱流感病毒)屬正粘病毒科,流感病毒屬,是有節段、單股負鏈RNA包膜病毒,包括甲、乙、丙三型,其中甲型抗原變異性最強,經常發生抗原變異,傳染性大,傳播迅速,感染人類和其他動物,引起中、重度疾病,侵襲所有年齡組人群,極易發生大范圍流行,常引起世界性大流行。乙型變異性較弱,僅感染人類,一般引起輕微的疾病,主要侵襲兒童,可引起局部爆發。丙型抗原性比較穩定,僅引起嬰幼兒感染和成人散發病例。

          甲型流感病毒(IAV)最容易發生變異,其病毒顆粒外膜鑲嵌3種膜蛋白,分別為神經氨酸酶(NA),又稱唾液酸酶、血凝素(HA)M2蛋白。NA有10個亞型(N1~N10),可催化唾液酸與糖蛋白之間糖苷鍵的水解,協助成熟病毒從宿主細胞芽出,感染新的細胞,并在流感病毒的生活周期中發揮重要的角色。血凝素HA有17個亞型(H1~H17),在病毒與宿主細胞膜受體結合后,對新復制的子代病毒的釋放起著重要作用。M2蛋白具有離子通道活性,可調節膜內pH值。經過NA和HA排列組合產生100多種IAV亞型。流感大流行是指IAV出現新亞型或原有的亞型重現引起的流感。流感甲型病毒的表面抗原經常發生細小變異,這種變異被稱為“飄變”,是病毒通過細小的變化偽裝自己,達到躲避人體免疫系統識別的目的。IAV “飄變”的結果是每年引發季節性流感的病原體,其毒株每年均不相同,世界衛生組織(WHO)專家組每年都提前預測下一年度春秋二季可能爆發流行的流感病毒株,要求世界各國預先準備生產復合疫苗,供民眾接種預防。IAV 的“移變”指的是流感甲型病毒發生突變,導致一種新的病毒“亞型”出現。人體內幾乎無抵御這種新生病毒的抗體,“移變”的結果往往會導致流感的全球性大爆發。流感病毒通常依靠病毒蛋白某部分同人體中特定蛋白的結合侵入人體,通過這樣的結合,流感病毒能夠抑制人體本身對病毒感染的自然防御體系,為病毒在人體內復制鋪平道路。流感病毒主要通過空氣中的飛沫、易感者通過感染者之間的接觸或與被污染物品的接觸而傳播。一般秋冬季節是其高發期。人類流感主要是由IAV和乙型流感病毒(IBV)引起。丙型流感病毒(ICV)主要引起人類散發感染及豬、馬、牛、海豹和鯨等哺乳動物感覺,只引發局部區域性流行。

          每年季節性流感流行涉及全球人口的5%~10%,引發重癥病例約300~500萬例,死亡29~65萬例。老年、兒童、孕婦、HIV感染者及AIDS 患者和有哮喘、慢性心肺疾病史是發病和死亡的高危人群。

          流感病毒的抵抗力

          流感病毒對外界的抵抗力較弱,對熱相當敏感,56℃經30min、65℃經5min、100℃經1min即可滅活病毒的感染性和酶的活性。流感病毒在低溫環境中較穩定,耐低溫和干燥,保存在4℃冰箱中可存活1周至1個月,真空干燥或-20℃以下仍可存活,-70℃以下至少可保存數年。

          流感病毒在pH7.0~7.8范圍內較穩定,pH3.0時流感病毒的感染力即被破壞。紫外線、X射線等能滅活流感病毒。流感病毒對乙醇、升汞、氯、酸、酚、福爾馬林、乙醚、氯仿等化學藥物均較敏感,肥皂和去污劑對流感病毒亦有滅活作用。

          (二)流感病毒的分類

          根據病毒抗原特性及其基因特性的不同,流感病毒分為甲、乙、丙三型。甲型流感病毒根據H和N抗原不同,又分為許多亞型,H可分為15個亞型(H1~H15),N有9個亞型(N1~N9)。其中僅H1N1、H2N2、H3N2主要感染人類,其它許多亞型的自然宿主是多種禽類和動物。其中對禽類危害最大的為H5、H7和H9亞型毒株。一般情況下,禽流感病毒不會感染鳥類和豬以外的動物。但1997年香港首次報道發生18例H5N1人禽流感感染病例,其中6例死亡,引起全球廣泛關注。1997年以后,世界上又先后幾次發生了禽流感病毒感染人的事件。具有高致病性的H5N1、H7N7、H9N2等禽流感病毒,一旦發生變異而具有人與人的傳播能力,則會導致人間禽流感流行,預示著禽流感病毒對人類已具有很大的潛在威脅。

          (三)流感病毒命名

          根據血凝素(Ha)和神經氨酸酶(Na)的抗原性特點,人們將甲型流感病毒進一步分為許多亞型。到目前為止,人們已經發現了15種不同的血凝素亞型和9種神經氨酸酶亞型。1980年,WHO公布了流感病毒新的統一命名法。甲型流感病毒的命名內容和順序是:型別/宿主/分離地點/毒株編號/分離年代(血凝素抗原亞型和神經氨酸酶抗原亞型)。宿主是人則省略不寫,其他宿主必須寫明。如:甲/香港/1/68(H3N2)。乙型和丙型流感病毒的命名法與甲型相同,但由于沒有H和N亞型的劃分,故不加注明,如乙/滬防/1/77;丙/豬/京科/10/81。有時為了敘述方便,國內還把H1N1、H2N2、H3N2亞型稱為甲1、甲2、甲3型等習慣名稱。

          (四)流感病毒的變異

          流感病毒的變異以甲型最為重要,常與世界性大流行有著密切聯系。一般來講,流感病毒的抗原性變異就是指H和N抗原結構的改變,在亞型內部經常發生小變異(量變),稱為抗原漂移。盡管它只是微小的變異,但可使病毒能夠輕易的躲過宿主的免疫系統。與以前發現的毒株相比,如果在血凝素分子特異性抗原決定簇(抗原表位)上發生了突變,新的毒株被認為是先前毒株的異種變異類型,具有流行病學意義,可以造成流感的流行。

          抗原變異僅發生于甲型流感病毒。它可能是由于同一細胞感染了人類和動物的兩種病毒,病毒之間發生基因重組而產生的。由此產生的病毒血凝素和神經氨酸酶發生全新結合,而使得人群沒有免疫力??乖D變是造成流感全球大流行的原因。甲型流感病毒大約每隔十幾年發生1次大變異。自1933年以來甲型流感病毒已經歷了4次抗原轉變:1933~1946年為H0N1(原甲型,A0),1946~1957年為H1N1(亞甲型,A1),1957~1968年為H2N2(亞洲甲型,A2),1968年以后為H3N2(香港型,A3)。一般新舊亞型之間有明顯的交替現象,在新的亞型出現并流行到一個地區后,舊的亞型就不再能分離到。乙型流感染毒間同樣有大變異與小變異,但未劃分成亞型轉變。丙型流感病毒尚未發現抗原變異。

          三、流感的流行與危害

          (一)流感的傳染源

          流感的傳染源主要是病人,其次是隱性感染者。動物亦可能為重要貯存宿主和中間宿主。病人自發病后5天內均可從鼻涕、口涎、痰液等分泌物排出病毒,傳染期約1周,以病初2~3天傳染性最強。

          (二)流感的傳播途徑

          流感病毒以空氣飛沫傳播為主,其次是通過流感病毒污染的茶具、食具、毛巾等間接傳播,密切接觸也是傳播流感的途徑之一。傳播速度和廣度與人口密度有關。

          流感的人群易感性

          對于流感病毒,人群普遍易感,感染或接種疫苗后1周出現抗體,2~3周達高峰,1~2個月后開始下降,1年左右降至較低水平,流感病毒3個型別之間無交叉免疫。

          (四)流感流行的季節性

          同許多其它的呼吸系統病毒性疾病相似,流感也是一種季節性疾病,它在夏季的發病率較低,冬季的發病率較高,但在某些地方這種病毒一年四季均可流行。流感的發病時間與地理位置有關,在溫帶地區,流感會在整個冬季流行,北半球通常在1、2月份達到高峰,南半球的流行時間較晚。通常在5~9月。在熱帶地區,流感病毒一年四季均存在,傾向于雨季流行。

          流感流行的特點是經常性的、不可預測的局部流行和罕見的全球大流行。在某些年份中流感的局部流行是由于抗原漂移導致不斷有新的流感病毒株產生,同時部分人群缺少或根本無防護措施而造成的。1889年以來已出現幾次由甲型流感病毒抗原變異導致的世界性大流行。

          1、1889~1891年大流行

          1889年5月從俄國發現,當年10月傳到西歐,1年內席卷全球,某些城市記載發病率40%~50%。大多數地區流行呈3個波,第1波死亡率最低,第3波死亡率最高,死亡者大多數為老年人。據血清學追溯認為,甲3型流感病毒是當時大流行的最可能的病原體。

          2、1918~1920年大流行

          此次流行首發于1918年1月美國東部,1918年4月在法國軍隊中流行,以后迅速蔓延,波及全球。此次大流行被稱為人類歷史上最大的瘟疫,造成的死亡總數估計約2000萬人。關于這次大流行的病原,據血清學溯源,認為是由豬型H1N1流感病毒引起。

          3、1957~1958年大流行

           1957年2月首發于我國貴州西部,2月中旬在貴陽分離出病毒為H2N2(稱為甲2型),3月傳播到全國,4月在香港流行,以后經東南亞和日本傳播到全世界。H2N2型病毒出現后,H1N1型病毒即在人群中消失。

          4、1968~1969年大流行

          1968年7月我國廣東和香港地區新亞型流感流行,新分離病毒抗原為H3N2(稱為甲3型)。傳播路線與H2N2型相似,1969~1970年波及全球,范圍低于H2N2型。H3N2病毒出現后,H2N2病毒在人群中消失。

          5、1976年美國發生豬型流感小爆發

          1976年1月在美國一兵營中有流感爆發,分離毒株中,6株屬于甲3型,但有5株與豬型病毒hsw1N1(H1N1)非常相似,實際上該兵營發生了一次甲3型和豬型的混合流行。豬型流感病例均較甲3型為輕。

          6、1977年新甲1型(H1N1)的出現和流行

          1977年5月在我國丹東、鞍山和天津的流感流行中,分離到新甲1型,1977年7月以后從北向南擴散,隨后遍及全國,但未引起世界性大流行。流行主要發生在8~20歲青少年中,隱性和輕型感染較多。新甲1型出現后,甲3型并未消失,出現甲1和甲3在人群中并存的局面。

          流感流行伴隨著死亡率的增加。增加的死亡率不僅僅由流感和肺炎引起,也與流感引起的心肺疾病和其他慢性病惡化有關。

          在美國1972-1995年的流感流行研究中,23年中有19年發生流感流行并造成超額死亡。在11次不同的流感流行中,估計每次都有2萬例與流感有關的死亡,其中6次超過4萬例。在這11次流行中,約90%以上的死亡是發生在65歲以上的老年人中。65歲以上的老年人、幼兒以及有潛在疾病的任何年齡的人群比健康的少年兒童和青年人因患流感而導致并發癥、住院和死亡的危險性要高。如0-4歲年齡組的住院率,健康兒童為100/10萬,而潛在疾病的兒童高達500/10萬。

          有調查結果表明,法國1989年由于流感而消耗的衛生服務費約為19億法郎,而潛在的經濟損失更高達143億法郎;美國每年由于流感而導致的直接經濟損失為10-30億美元,而潛在的經濟損失更高達100-150億美元。我國香港地區近期爆發的禽流感,據估計損失也高達8000萬港幣。

          我國是流行性感冒的高發地區,20世紀發生的4次世界性流感大流行中有3次起源于我國,近年來新發現的流感病毒株也大多源自中國。從1953-1976年,我國已有12次中等或中等以上的流感流行,盡管目前還缺乏詳細的流行病學資料,但可以肯定,我國每年因流行性感冒而導致的經濟損失也是十分驚人的。

          日本在控制流感發病過程中曾采用給學齡兒童免疫接種的方法。從1962年至1987年,日本為大部分學齡兒童接種了流感疫苗,使原來過高的死亡率由最初是美國的3~4倍降到與美國相同的水平。該免疫措施使日本每年有37000~49000人免于死亡,即每接種420名兒童就可以使1位老年人免于死亡。在美國,20世紀整個90年代流感疫苗的使用量呈穩定增長趨勢,1997年達到每1000人中有281人使用流感疫苗的水平。同年,歐洲29個國家都對流感疫苗接種作出了基于年齡的建議使用方法。老年人接種率:法國70%、比利時45%~50%、意大利36%、美國65.5%。其中許多國家通過國家財政或社會健康保險提供流感疫苗接種所需的費用,為某些建議使用疫苗的人群進行免費接種。當然,在大部分國家中,多數人還是自費支付流感疫苗所需的費用。不同國家疫苗使用水平與人均健康花費無關。疫苗使用水平反映了人們對流感的重視程度,也反映了疫苗接種的有效性。而且,預防接種是花費-收益比最好的預防措施。調查統計,美國每年因流感的直接醫療花費為46億美元,通過疫苗接種每人每年平均直接節省117美元。對于公

          四、流感的臨床特征和并發癥

          (一)流感的臨床特征

          1、臨床特征

          流感潛伏期數小時至4天,一般為1~3天。流感發病嚴重程度與個體免疫狀況有關,一般說來,僅約50%的感染病人會發展成典型流感臨床癥狀。

          流感典型癥狀以突然發熱、頭暈頭痛、肌痛、全身癥狀輕、同時可伴有喉嚨痛和咳嗽、鼻塞、流涕、胸痛、眼痛、畏光等癥狀。發熱體溫可達39~40℃,一般持續2~3天后漸退。一般是全身癥狀較重而呼吸道癥狀并不嚴重。

          2、并發癥

          流感最常見的并發癥是肺炎。一般以繼發性細菌性肺炎較常見,以金黃色葡萄球菌、肺炎球菌和嗜血桿菌為多見。原發流感病毒肺炎較少見, 多見于原有心、肺疾患者(特別是風濕性心臟病、二尖瓣狹窄患者)或孕婦,病死率較高。

          其他并發癥包括瑞氏綜合征(RS)(reye's綜合征)、中毒性休克綜合征。RS限于2~16歲的兒童,主要與b型流感或水痘、帶狀皰疹)有關。臨床上在急性呼吸道感染數日后出現惡心、嘔吐、繼而嗜睡、昏迷、驚厥等神經系統癥狀,進一步發展為昏迷,近年來認為與服用阿司匹林有關。中毒性休克綜合征多在流感后出現,伴有呼吸衰竭,胸片可顯示成人呼吸窘迫綜合征,但肺炎病變不明顯。血液中可有流感抗體上升,氣管分泌物可找到致病菌,以金黃色葡萄球菌為多見。

          五、流感的臨床表現

          潛伏期

          流感潛伏期一般為1~7天,多數為2~4天。

          臨床表現

          1、單純型流感常突然起病,畏寒高熱,體溫可達39℃~40℃,多伴頭痛、全身肌肉關節酸痛、極度乏力、食欲減退等全身癥狀,常有咽喉痛、干咳,可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等。顏面潮紅,眼結膜外眥輕度充血。如無并發癥呈自限性過程,多于發病3~4天后體溫逐漸消退,全身癥狀好轉,但咳嗽、體力恢復常需1~2周。輕癥流感與普通感冒相似,癥狀輕,2~3天可恢復。

          2、肺炎型流感實質上就是并發了流感病毒性肺炎,多見于老年人、兒童、原有心肺疾患的人群。主要表現為高熱持續不退,劇烈咳嗽、咳血痰或膿性痰、呼吸急促、發紺,肺部可聞及濕啰音。胸片提示兩肺有散在的絮狀陰影。痰培養無致病細菌生長,可分離出流感病毒??梢蚝粑h衰竭而死亡。

          3、中毒型流感表現為高熱、休克、呼吸衰竭、中樞神經系統損害及彌漫性血管內凝血(DIC)等嚴重癥狀,病死率高。

          4、胃腸型流感除發熱外,以嘔吐、腹痛、腹瀉為顯著特點,兒童多于成人。2~3天即可恢復。

          5、特殊人群流感臨床表現

          (1)兒童流感

          在流感流行季節,一般健康兒童感染流感病毒可能表現為輕型流感,主要癥狀為發熱、咳嗽、流涕、鼻塞及咽痛、頭痛,少部分出現肌痛、嘔吐、腹瀉。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型,可出現高熱驚厥。新生兒流感少見,但易合并肺炎,常有敗血癥表現,如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。在小兒,流感病毒引起的喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見。

          (2)老年人流感

          65歲以上流感患者為老年流感。因老年人常存有呼吸系統、心血管系統等原發病,因此老年人感染流感病毒后病情多較重,病情進展快,發生肺炎率高于青壯年人,其他系統損傷主要包括流感病毒性心肌炎導致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死,也可并發腦炎以及血糖控制不佳等。

          (3)妊娠婦女流感

          中晚期妊娠婦女感染流感病毒后除發熱、咳嗽等表現外,易發生肺炎,迅速出現呼吸困難、低氧血癥甚至急性呼吸窘迫綜合征,可導致流產、早產、胎兒窘迫及胎死宮內??烧T發原有基礎疾病的加重,病情嚴重者可以導致死亡。

          (4)免疫缺陷人群流感

          免疫缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者、長期使用免疫抑制劑者,感染流感病毒后發生重癥流感的危險性明顯增加,由于易出現流感病毒性肺炎,發病后可迅速出現發熱、咳嗽、呼吸困難及發紺,病死率高。

          六、流感的免疫預防

          在流感流行期間,約1%~5%的人群可以感染發病,在敬老院的老年人和其他高危人群中,發病率可達40%~50%以上。至少在西方國家人群中,細菌性并發癥(如肺炎)常與流感有關;在流感流行期間,年死亡率估計為7.5~23/10萬。根據衛生保健資源的消耗和生產能力的喪失,流感對社會和個人都構成很大的經濟負擔。由于流感病毒經常發生變化,因此為了對當前流行的主要的病毒毒株產生保護作用,流感疫苗的成分每年都發生改變。對個人來說,每年都必須接種疫苗。

          流感病毒疫苗

          接種流感疫苗是避免患流感最有效的方法。由于流感病毒經常變異,疫苗使用中的主要問題是毒種的選擇,制造疫苗的毒株力求接近流行株。每年9月和2月,WHO全球流感規劃小組分別建議南半球通常5~6月開始和北半球11~12月開始的下一個流感流行季節使用流感疫苗的成分。流感疫苗的成分是基于國家流感中心和WHO合作中心的全球網絡的監測資料?,F行流感疫苗含有2個亞型甲型流感病毒抗原(H3N2和H1N1)1個乙型流感病毒抗原,這些疫苗有3種類型:

          1、全病毒疫苗

          這類疫苗由整個滅活的病毒構成,所以副作用也比較大。接種全病毒體疫苗的方法已經在很大程度上被其它方法所取代。

          2、裂解病毒疫苗

          這類疫苗由經去污劑處理裂解的病毒顆粒組成,裂解流感病毒疫苗包括表面抗原、血凝素、神經氨酸酶、核蛋白和基質蛋白等成分。此疫苗適合于成年人和兒童。

          3、亞單位疫苗

          這類疫苗主要由已去除其他病毒成分、只產生抗體保護反應的Ha和Na組成。由于純度較高,安全性和耐受性均較強,尤其適用于兒童。

          流感疫苗通常不加佐劑。但最近歐洲聯盟已批準一種亞單位疫苗,含有新型水包油佐劑(mf59)。此種疫苗似對老年人可增強抗體應答,但這一研究結果的臨床意義需要進一步闡明。流感病毒活疫苗已在前蘇聯和其他一些國家使用。流感病毒活疫苗的鼻腔應用試驗目前正在美國進行。

          現有滅活流感病毒疫苗對高危人群的有效性已被證實,但其保護期有限,每年均需接種,并在注射后可能產生的副反應,以及缺乏局部和細胞免疫,促使研制一種噴霧型減毒流感活疫苗。在早期,前蘇聯和日本都研制過噴霧型減毒流感活疫苗,但報道的有效性數據不能令人信服。最近,冷適應和重配病毒株經過較周詳的試驗,取得極好的效果。兒童試驗表明高度有效,成人試驗表明活病毒疫苗對滅活病毒的免疫原性有協同作用。

          接種流感病毒疫苗能預防流感病毒感染,不能夠預防禽流感病毒感染。但根據WHO“關于在H5N1病毒感染高危人群中應用流感病毒疫苗的指引”,流感病毒疫苗雖然不能保護接種者免除H5N1高致病性禽流感病毒的感染,但卻能降低接種者同時感染人和禽流感病毒病毒的機會,從而降低流感病毒發生病毒基因重組的機會并降低可能出現新型8流感病毒大流行的危險性。

          (二)疫苗種類的選擇

          在我國使用的流感病毒疫苗有滅活的全病毒、裂解、亞單位疫苗。12歲及以下兒童嚴禁使用全病毒疫苗。12歲以上人群使用全病毒、裂解、亞單位疫苗,免疫原性和副作用相差不大。

          (三)哪些人需要接種流感病毒疫苗

          1、重點接種人群

          流感疫苗的重點接種人群包括:醫院急診科、感染科(發熱門診)、傳染科等醫務人員;60歲以上人群;慢性病患者及體弱多病者;小學生和幼兒園兒童;養老院、老年人護理中心、托幼機構的工作人員;出租車、民航、鐵路、公路交通的司乘人員,商業及旅游服務的從業人員;家禽等動物從業人員。

          2、推薦接種人群

          經常出差或到國內外旅行或工作的人員。

          3、其他接種人群

          年齡在6個月以上希望減少患流感可能性而非接種禁忌者。

          4、禁止接種流感疫苗的人群

          6個月齡以下的嬰幼兒;對雞蛋或疫苗成分過敏者;格林巴利綜合癥患者;懷孕3個月以內的孕婦;急性發熱性疾病患者;慢性病發作期;嚴重過敏體質者;醫生認為不適合接種的人員。

          5、慎用流感疫苗的人群

          懷孕3個月以上的孕婦。

          我國北方地區流感流行的高峰在冬季(11月份至次年的1月份),南方地區流行高峰季節是4~7月份。因而北方地區接種疫苗的最佳時間是每年10~12月份,南方地區接種流感疫苗的適宜時間是在每年10月至次年3月。對于沒有接種疫苗的人群,尤其是有流感并發癥的高危險人群,即使流感已經在該地區開始流行,為避免發生流感,仍應該接種疫苗。

          (四)免疫保護期與聯合免疫

          全程接種流感病毒疫苗約2周后產生抗體,可以保護與疫苗毒株抗原性類似的毒株感染發病或減輕發病癥狀。所以應在流行期到來之前至少半個月接種疫苗為宜。由于抗體水平下降,每年疫苗所含毒株因流行優勢株不同而不同,每年都需要接種當年度的流感疫苗。

          流感疫苗和肺炎球菌疫苗的目標人群有明顯重疊,對于以前沒有接種過肺炎球菌疫苗的高危人群,可將2種疫苗在不同部位同時接種。對患流感并發癥高危險性的兒童,可以在接種常規疫苗的同時接種流感疫苗。

          (五)免疫接種副反應

          少數人注射疫苗后12~24小時,注射部位會出現紅、腫、痛、硬結和癢等,全身反應則表現為發熱、頭暈、寒戰、虛弱、頭痛、出汗、肌痛、關節痛等,上述反應一般1~2天會自然消失,無需治療。罕見反應有神經痛(疼痛沿神經通路分布),感覺異常(對觸、疼、熱或振動的感覺異常),驚厥和一過性血小板減少。過敏反應導致休克、一過性腎性脈管炎和神經系統紊亂都極為罕見。

          七、預防流感小帖士

          預防流感,除接種流感病毒疫苗外,還需注意個人衛生習慣:

          1、注意保持個人衛生,養成良好的個人衛生習慣、勤洗手、勤洗澡、不要共用毛巾、口杯等日常用品,做到不隨地吐痰,以防接觸傳播流感病毒。

          2、居室和辦公室,都要經常通風,減少室內聚集的細菌和病毒數,保持室內清新的空氣。

          3、疾病流行期應盡量避免到公共場所,比如商場、電影院等人群密集的地方。與打噴嚏的人要保持1米以上的距離。

          4、到醫院看病,最好戴口罩。呼吸道疾病大多由空氣傳染,醫院就診者多為各種疾病的患者,易被傳染。戴上口罩可以有效地阻擋細菌和病毒。同時勤洗手對預防流感有一定作用。

          5、一定要根據氣溫的變化,適當地增減衣服,防止因感冒著涼引起的免疫力低下。

          6、日常飲食要注意營養搭配均衡,定時定量,多喝水,不吸煙,少喝酒,保證睡眠充足。

          7、要加強體育鍛煉,經常堅持戶外運動,以增強身體抵抗力。尤其是過集體生活的大中小學的師生,要多到室外進行體育活動,勞逸結合,保持良好的學習和生活習慣,盡量減少在室內活動和集會。

          八、新型抗流感病毒藥物

          聚合酶堿性蛋白1抑制劑法匹拉韋

          法匹拉韋(favipiravir,商品名Avigan)是一種新型的RNA聚合酶堿性蛋白1(PB1)抑制劑,由日本富山化工制藥公司開發,2009年被日本富士膠卷控股公司收購,2014年3月在日本批準上市,用于治療新型和復發型流感。它主要通過阻斷病毒核酸復制的方法來抑制病毒增殖,是一種廣譜抗病毒藥物,具有抗多種病原體的活性,包括埃博拉病毒、西尼羅河病毒、諾如病毒、RSV、鼻病毒、脊髓灰質炎病毒、黃熱病毒和流感病毒。在2014年抗擊埃博拉病毒疫情的戰役中,法國1例感染埃博拉病毒的女護士和西班牙1例染病護士均在服用法匹拉韋后痊愈。

          法匹拉韋可選擇性抑制流感病毒RNA聚合酶,而不會對哺乳動物細胞產生毒性作用。動物模型中,該藥可減少死亡、降低病毒載量并緩解癥狀,即使有時在感染后 5~7 天才開始治療也有效??捎糜趯Ξ斍翱共《局委熌退幉《局旮腥镜闹委?,具有與奧司他韋和帕拉米韋的協同效應。

          法匹拉韋通過抑制與流感病毒復制相關的RNA聚合酶而顯示抗病毒活性。臨床前藥效學顯示它不僅對季節性流感病毒,而且對豬源性以及高致病性禽流感的各種流感病毒顯示抗病毒活性,對現有的耐藥細胞株未顯示明顯的交叉耐藥性;和奧司他韋聯合用藥對流感病毒顯示增效作用,臨床研究顯示,法匹拉韋和奧司他韋具有相似療效,臨床前毒理學僅在生殖毒性實驗中發現雌性動物給予法匹拉韋導致初期胚胎死亡和胎兒致畸,因此,建議妊娠婦女和有可能妊娠的婦女原則上禁止使用法匹拉韋。它對多種亞型禽流感病毒有效,如H1N1、H5N1和H7N9型等,還能抑制其他病毒的轉錄,如沙粒病毒、黃熱病毒、西尼羅河病、毒布尼亞病毒和手足口病毒等,還能有效抑制扎伊爾型埃博拉病毒RNA的復制(IC90為110 mol/L)。因此,它是療效確切、安全性好的作用機制全新的抗病毒藥物,具有良好的應用前景。

          1、作用機制

          法匹拉韋能夠選擇性抑制與流感病毒復制相關的RNA聚合酶,是迄今為止作用機制全新的抗病毒藥物,它可被宿主細胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韋呋喃核糖基-5-三磷酸肌醇(法匹拉韋RTP),病毒RNA聚合酶錯誤的識別法匹拉韋RTP,使法匹拉韋RTP插入到病毒RNA鏈或與病毒RNA聚合酶結構域結合,從而阻礙病毒RNA鏈的復制和轉錄。

          2、藥理作用

          (1)體外抗流感病毒活性

          法匹拉韋不僅對季節性流感病毒有效,而且對豬源性流感病毒,以及高致病性禽流感的各種流感病毒均顯示抗病毒活性,并且對現有的耐藥株未顯示明顯的交叉耐藥性。它對季節性A、B和C型流感病毒細胞株顯示較強的抗病毒活性;對奧司他韋和金剛烷(金剛乙胺和金剛烷胺)耐藥的A型H1N1和H3N2和B型季節性流感病毒、2009年A型H1N1和H2N2新型流感病毒、A型H1N1和H4N2豬源性流感病毒、A型H5N1和H7N2高致病性禽流感病毒、金剛烷耐藥、奧司他韋耐藥、扎那米韋耐藥和對金剛烷奧司他韋和扎那米韋同時耐藥株均顯示較強活性。

          (2)體內抗流感病毒活性

           法匹拉韋30mg/kg/d劑量給藥5天對感染A型H3N2流感病毒的小鼠具有明顯的治療作用,33 mg/kg/d劑量給藥5天使感染A型H5N1 禽流感病毒的小鼠全部存活(奧司他韋20 mg/kg/d劑量給藥5天無治療效果,10 mg/kg/d劑量的暴露量與奧司他韋臨床用量相當);法匹拉韋16 mg/kg/d劑量可抑制感染A型H3N2 流感病毒小鼠肺內90%的病毒;30 mg/kg/d劑量給藥14天對感染A型H3N2病毒的免疫缺陷小鼠顯示顯著治療效果,而奧司他韋20 mg/kg/d劑量給藥14天無治療作用另外,法匹拉韋30 mg/kg/d劑量在小鼠感染A型H1N1病毒和B型病毒后60或72小時給藥,或小鼠感染A型H5N1禽流感病毒120小時后給藥均顯示顯著抗病毒作用。

          (3)聯合用藥研究

          體外研究顯示,法匹拉韋和奧司他韋聯合用藥對A型H1N1流感病毒具有增效作用,體內對感染A型H1N1、 H3N2流感病毒和A型H5N1禽流感病毒的小鼠也具有增效作用

          (4)對病毒的耐藥性

          在法匹拉韋存在條件下將A型流感病毒進行傳代,30代后A型流感病毒對法匹拉韋的敏感性未發生改變。

          3、用途

          用于治療流感時,僅用于其他的抗流感病毒藥無效或效果不足的情況。

          4、藥物相互作用

          (1)與茶堿合用時,法匹拉韋血藥濃度升高,可能出現藥物不良反應;

          (2)法匹拉韋與泛昔洛韋和舒林酸合用時有可能降低這些藥物的療效,可能是由于法匹拉韋抑制醛氧化酶,從而使這些藥物活性體的血中濃度下降所致;

          (3)法匹拉韋與瑞格列奈合用時,由于CYP2C8被抑制,使血中瑞格列奈血藥濃度增高,有可能出現瑞格列奈的副作用;

          (4)法匹拉韋與吡嗪酰胺合用時,促進腎小管對尿酸的重吸收,使尿酸增高;吡嗪酰胺1.5g,qd,1200mg/400mg法匹拉韋每天2次給藥時,吡嗪酰胺單獨給藥和兩藥并用的尿酸值分別為116 和139mg/L。

          (5)乙酰氨基酚合用:體外試驗顯示法匹拉韋抑制乙酰氨基酚的硫酸結合代謝,乙酰氨基酚與法匹拉韋的合用,乙酰氨基酚的血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)最大有可能上升到1.79倍。但因乙酰氨基酚發生肝損傷的血藥濃度遠高于正常劑量可能達到的血藥濃度,因此認為即使與法匹拉韋合用,肝損傷的發生風險也極低。

          (6)與奧司他韋合用:法匹拉韋對奧司他韋脫酯活化的抑制作用很弱。在臨床藥理試驗中,法匹拉韋與磷酸奧司他韋合用,對兩藥的血漿中濃度均未見影響

          (7)與轉運蛋白的底物合用:體外試驗證明法匹拉韋及其代謝產物M1都不是P-gp的底物,且對P-gp的抑制作用弱。

          5、注意事項

          (1)在其他的抗流感病毒藥無效或效果不足的情況下使用;

          (2)本品對細菌感染無治療作用;

          (3)本品對青少年的使用數據不足。

          聚合酶堿性蛋白2抑制劑Pimodivir

          Pimodivir是Vertex Pharmaceuticals公司正在開發中的一種口服抗甲型流感藥物,是一種非核苷類對甲型流感病毒具有高選擇活性的RNA聚合酶堿性蛋白2(PB2)抑制劑,在治療非復雜流感患者中,已顯示單獨使用或與奧司他韋聯合用藥時的抗流感病毒療效。

          臨床前試驗研究證實,Pimodivir可以有效抑制對金剛烷胺和神經氨酸酶抑制劑奧司他韋耐藥的各類甲型流感病毒,并且與神經氨酸酶抑制劑類藥物奧司他韋有協同作用。Ⅰ期臨床試驗結果證實在健康志愿者中,Pimodivir 600 mg每日2次的劑量沒有安全性問題,并且Pimodivir和奧司他韋聯合用藥未出現與臨床相關的藥物-藥物相互作用。Ⅱ期臨床實驗結果顯示Pimodivir不僅可以降低患者的病毒載量,而且耐受性良好。

          1、作用機制

          流感病毒是一種基因組含有8個單鏈負義RNA節段的有包膜病毒。其病毒基因組的每個節段與多個核蛋白拷貝和病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)結合形成病毒核糖核蛋白(vRNP)復合物。該復合物中的RdRp是由PA、PB1和PB2亞基組成的異三聚體復合物,在病毒基因組的復制和轉錄過程中發揮多種關鍵性的作用。先將病毒的負義RNA基因組片段復制成互補的正義RNA,接下來將正鏈的RNA作為模板來生成病毒的RNA,RdRp還可以執行轉錄功能,將病毒基因組的RNA轉錄為病毒的信使RNA (mRNA)。流感病毒RdRp不具有5'端加帽活性,依賴于宿主加帽的RNA作為帽供體,在一個被稱為cap-snatching的過程中,流感病毒RdRp利用其PB2帽結合(cap-binding)結構域輔獲宿主細胞新生RNA的5'端帽結構,利用

          PA核酸內切酶結構域,切割加帽RNA的帽結構下游約8-14個核苷酸,然后使用這一加帽的RNA片段作為引物啟動轉錄。Pimodivir靶向流感PB2高度保守的帽結合位點,阻礙了PB2對宿主體內mRNA5'端帽子的結合作用,從而抑制了甲型流感病毒基因的復制,進而抑制病毒的繁殖

          2、臨床前研究

          Pimodivir在體外細胞模型中顯示對多種流感病毒株的抗病毒活性,當使用1933~2009年間出現的各種甲型流感病毒株進行測試時,Pimodivir對所有測試菌株都有效力(ECW=0. 13 ~3.2 nmol/L),這些病毒株包含對金剛烷胺和神經氨酸酶抑制劑耐藥的毒株。但是,Pimodivir對乙型流感病毒幾乎沒有活性。

          小鼠感染模型同樣證實了Pimodivir的有效抗甲型流感病毒活性,而且活性優于磷酸奧司他韋。Pimodivir每日2次,劑量分別為1、3或10 mg/kg,即使給藥延遲至感染后96小時,也可完全防止小鼠死亡。在不同劑量下,相對于空白對照組, Pimodivir小鼠肺病毒載量降低了1.0 log ~5. 3 log。研究還證實Pimodivir與奧司他韋和扎那米韋以及法匹拉韋聯合用藥具有協同作用

          3、I期臨床試驗

          Pimodivir的I期臨床試驗分為2個部分進行。一項隨機、三交叉研究,用以評估Pimodivir司他韋在穩態下的藥物-藥物相互作用。根所Williams交叉設計,受試者被隨機分配到6個交叉治療療序列中的一個,每個序列包括3個周期,3個周期內分別接受A(Pimodivir 600mg)、B(奧司他韋75mg)、C(Pimodivir 600mg+奧司他韋75mg)三種給藥方案,均為第1~4天每日2次給藥,第5天早上1次給藥,每個周期之間至少有5天清洗期。另一項試驗是受試者在第1~9天隨機接受Pimodivir 600mg或安慰劑每日2次,隨后接受單劑量Pimodivir 600mg或安慰劑,在第1天和第10天早上采樣。結果顯示Pimodivir 600mg單次和多次給藥后,第1天和第10天的Cmax和AUC12h分別增加1.2倍和1.8倍。

          4、IIa期臨床試驗

          Pimodivir的IIa期臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究,在接種了活流感病毒的成人健康志愿者中進行。

          試驗結果顯示,與安慰劑組相比,所有Pimodivir治療組受試者的病毒載荷[以病毒濃度時間線的曲線下面積(AUC)計量,病毒濃度用50%組織培養感染劑量或qRT-PCR的方法測定]均顯著降低(Jonckheere-Tepstra劑量反應實驗P=0.036),流感樣癥狀以癥狀時間關系曲線下面積計量,持續時間和峰值(按分級衡量)和臨床癥狀(持續時間和峰值按分級衡量)也顯著減少,其中第4組治療組的效果最為顯著,該組用qRT-PCR方法測定的病毒載荷(AUC)0. 45 log10 copys /ml/d (P=0.014),而安慰劑力組的病毒載荷為18.4 log10 copys/ml/d。

          5、IIb期臨床試驗

          Pimodivir的IIb期臨床試驗是一個隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、劑量-反應的多中心試驗。該試驗將203名甲型流感病毒陽性受試者隨機分為治療組:Pimodivir低劑量組(300 mg,每日2次,n =58)、Pimodivir高劑量組(600mg,每日2次,n=57)、聯合治療組(Pimodivir 600mg +奧司他韋75 mg,每日2次,n=57),安慰劑組(n=51)。試驗設置主要研究終點為基線第1-8天鼻分泌物病毒載量曲線下面積。由于達到了主要終點,試驗提前終止。

          結果顯示,治療組患者鼻腔分泌物的病毒載量曲線下面積從第1-8天明顯減少,與安慰劑組相比,Pimvir低劑量組的鼻分泌物病毒載量曲線下面積下降為-3.6 log10 copys/mL/d(95% CI: -7.1~0.1),,Pimodivir高劑量組病毒載量曲線下面積下降值為4.5 log10 copies/ml/d(95% CI: -8.0~1.0),聯合用藥組病毒載量曲線下面積下降值為8.6 (95% CI: -12.0~-5.1)。由此可見,與安慰劑組相比,所有的Pimodivir治療組的鼻分泌物載量曲線下面積都有很大幅度的降低,其中Pimodivir和奧司他韋聯合組降低最大。與安慰劑組相比,所有治療組的病毒培養測定的病毒滴度也有統計學上顯著的降低,然而病毒培養測定的病毒滴度的降低在所有治療組之間是相似的,聯合用藥組也并有明顯優勢。此外,與安慰劑組相比,所有治療組的流感癥狀緩解時間有減少趨勢,但沒有表現出統計學差異。

          6、藥代動力學和藥物相互作用

          Pimodivir口服給藥被快速吸收,Cmax大約出現在給藥后3h,生物利用度大約是46%。體外試驗顯示,Pimodivir在肝臟中被廣泛代謝,主要被P450同工酶CYP3A4和肝醛氧化酶所代謝,隨后還會進一步發生葡萄糖醛酸化代謝。Pimodivir對CYP3A4沒有抑制和誘導作用。Pimodivir在體外還被證實是P糖蛋白和有機陰離子轉運多肽(OATP) 1B1的底物,并且是后者的抑制劑。I期臨床和IIb期臨床研究都研究了Pimodivir和奧司他韋聯合用藥,2項研究都沒有證實Pimodivir和奧司他韋聯合用藥會出現與臨床相關的藥物-藥物相互作用。

          7、安全性

          截至目前,在各期臨床試驗中,Pimodivir均表現出良好的耐受性和安全性。在I期臨床試驗中,Pimodivir 600 mg每日2次的劑量沒有安全性問題,最常見的不良事件是腹瀉。在隨后的II期臨床試驗中發現腹瀉仍然是最常見的與治療相關的不良反應,并且似乎更容易發生在高劑量治療組,但通常是癥狀輕微而且短暫,不需要任何干預。此外,在II期臨床中還報道了丙氨酸轉氨酶升高和血磷降低等案例的報,但這些變化均是短暫、無癥狀且自限性的。

          綜上所述,Pimodivir是一個令人期待的新型抗甲型流感藥物,目前Pimodivir正在進行III臨床期研究。

          巴洛沙韋酯

          巴洛沙韋酯(Baloxavir marboxil)是巴洛沙韋的前藥,由Shionogi公司并發的一種新型治療流行性感冒藥。與其他抗流感藥物作用機制不同,巴洛沙韋通過抑制cap依賴的核酸酸性RNA多聚酶(PA)內切酶來阻斷病毒基因在轉錄起始階段的試程,為近20年來FDA批準的首個具有全新作用機制抗流感病毒藥物。2018年10月24日獲FDA批準上市,用于12歲及以上患者急性單純性流行性感冒的治療,適用于出現流感癥狀不超過48h的患者。

          日本厚生省醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)2015年11月給予鹽野義制藥公司巴洛沙韋酯單劑治療≥12歲、無并發癥的急性流感優先評審待遇,2018年2月予以加速許可,用于治療甲型和乙型流感,并于2018年2月23日批準上市,商品名為Xofluza?。

          2016年2月日本鹽野義制藥公司與瑞士羅氏制藥公司簽署合作協議,授予羅氏公司除日本和中國臺灣地區之外的全球開發與經營權,只保留在美國的共同開發權。瑞士羅氏制藥集團公司屬下的基因泰克制藥公司于2018年6月26日獲得美國FDA優先審評資格,并于2018年10月24日獲準上市,商品名為Xofluza? 。

          1、非臨床藥理毒理學

          (1)致畸、致突變

          尚未對巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋進行致癌性研究。巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋在體內外試驗均無基因毒性,體外在哺乳動物細胞培養內對鼠傷寒沙門桿菌和大腸埃希菌突變試驗及嚙齒動物的微核試驗均為陰性。

          (2)對生殖能力的影響

          對大鼠進行生育力和早期胚胎發育的研究,給予雌大鼠在交配前2周和交配期間直至妊娠第7天及雄大鼠在交配前4周和交配全過程,分別喂飼巴洛沙韋酯 20、200或1000 mg/kg/d,任何劑量的巴洛沙韋酯對雌、雄大鼠均不影響生育力、交配行為或早期胚胎發育,大鼠全身藥物接觸量,按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算,相當于人用最大推薦劑量(MRHD)5倍。對孕大鼠在產前和產后的研究,給大鼠妊娠6d至產后哺乳期20d喂飼20,200或1000 mg/kg/d母鼠接觸藥物的AUC約為MRHD的5倍,對子代的發育無影響。給孕兔喂飼巴洛沙韋酯1000 mg/kg/d,此劑量對母兔屬有毒劑量,胎仔的骨骼發生改變,19只孕兔有2只流產。而給予100 mg/kg/d,按全身接觸藥物的AUC估算,約為MRHD的7倍,母兔和胚胎無不良反應。

          2 、臨床藥理毒理學

          (1)作用機制

          巴洛沙韋酯是前體藥物,進入體內水解為活性物質巴洛沙韋,發揮抗流感病毒的活性。巴洛沙韋對流感病毒聚合酶酸性(PA)蛋白內切酶有抑制作用。內切酶是流感病毒RNA聚合酶復合物中特異性的病毒酶,也是病毒基因轉錄、抑制病毒復制所必需的酶。巴洛沙韋對IAV PA內切酶抑制50%濃度(IC50)1.4~3.1 nmol/L(n=4),抑制IBV的IC50為4.5~8.9 nmol/L。如果病毒PA蛋白中有氨基酸替代,則其對巴洛沙韋的敏感性也降低。

          (2)藥效學

          ①抗病毒活性 (對甲型H5N1及甲型H7N9流感病毒的作用)

          采用基于MDCK細胞的血小板減少試驗測定巴洛沙韋酯對實驗室毒株和臨床分離的甲型和乙型流感病毒的抗病毒活性。結果,巴洛沙韋酯抑制甲型流感亞型A/H1N1株的中位50%有效濃度(EC50)0.73 nmol/L(n=19),范圍為0.20~1.85 nmol/L;A/H3N2株的EC50為0.68 nmol/L(n=19),范圍為0.35~1.87 nmol/L;乙型流感病毒株的EC50為5.28 nmol/L(n=21),范圍為3.33~13.00 nmol/L。在基于MDCK細胞的病毒效價試驗中,巴洛沙韋抑制禽流感病毒亞型A/H5N1株和A/H7N9株90%有效濃度(EC90)分別為1.64和0.80 nmol/L。細胞培養中的抗病毒活性與人體臨床治療的療效之間的關系尚未確定。

          小鼠接種IAV或IBV臨床分離株或實驗株,包括對巴洛沙韋耐藥株及H5N1和H7N9亞型,單日給予巴洛沙韋5~50 mg/kg、一天2次,與臨床推薦的相等劑量的奧司他韋5 mg/kg、一天2次,喂飼5 天,在改善死亡率有可比性。小鼠模型的延遲治療也證實巴洛沙韋的有效性,小鼠接種致死劑量的IAV病毒株后,延遲24~96 h給予巴洛沙韋或巴洛沙韋與奧司他韋聯用,與單用奧司他韋比較,明顯降低死亡率。②對流感病毒的耐藥性病毒的耐藥性

          在病毒RNA聚合酶復合物的PA蛋白中,氨基酸取代138T (A/HINI和A/H3N2) E199G (A/H3N2)可使甲型流感病毒對巴洛沙韋的敏感性降低11~57倍。有研究表明,到目前為止,138T 的出現或其他替代與臨床流感癥狀或復發/持續發熱之間沒有相關性。

          巴洛沙韋具有與現有抗流感病毒藥不同的作用機制,未見對現有抗病毒藥耐藥株的交叉耐藥性。

          在細胞培養液中遴選對巴洛沙韋敏感性降低的IAV耐藥毒株是通過增加巴洛沙韋濃度并連續傳代獲得。IAV對巴洛沙韋敏感性降低在病毒RNA聚合酶復合物的PA蛋白質都出現氨基酸取代,如A/H1N1的I38T取代和A/H3N2的E199G取代。臨床試驗研究中觀察到在治療過程中出現的IAV和IBV耐藥株,其氨基酸取代的位置與細胞培養中篩選耐藥毒株相關,如IAV A/H1N1株的E23K/R和I38F/T取代;A/H3N2株的E23G/K、A37T、I38M/T和E199G取代和IBV的I38T取代。2項臨床試驗出現對巴洛沙韋敏感性降低的相關氨基酸取代發生率分別為為2.7%(5/182)10.5%(39/370)。而在臨床試驗于治療前從呼吸道提取的病毒樣品并未發現任何使巴洛沙韋敏感性降低與治療相關的氨基酸取代。

          ③交叉耐藥性

          巴洛沙韋與神經氨酸(NA)抑制藥或與M2通道抑制藥,如金剛烷胺,預計不會發生交叉耐藥性,因其作用靶點不同。巴洛沙韋對NA抑制藥產生耐藥的病毒株,包括帶有NA抑制藥的氨基酸取代,如H275Y取代的甲型流感病毒株A/H1N1,E119V取代的A/H5N及R292K取代的A/H3N2病毒株和D198E取代的A/H3N病毒株及乙型流感耐藥的病毒株仍有抑制活性。NA抑制藥奧司他韋對于使巴洛沙韋降低敏感性的病毒株,如帶有PA的E23K或I38F/T取代、E23G/K、A37T、I38M/T或E199G取代的A/H3N2病毒株和I38T取代的乙型流感病毒株也有活性。流感病毒在PA帶有氨基酸取代能降低巴洛沙韋敏感性,也同樣使NA抑制藥和M2通道抑制藥出現與耐藥相關的氨基酸取代。對病毒表型交叉抗性評估與臨床的相關性尚未確定。

          ④心臟電生理學

          預期接觸兩倍臨床推薦劑量,巴洛沙韋酯不延長QTc間期,服用推薦劑量巴洛沙韋的接觸量與療效的關系,對癥狀的緩解時間不發生變化。

          (3)藥動學

          巴洛沙韋酯是前體藥,口服巴洛沙韋酯后,幾乎全部轉化為活性代謝物巴洛沙韋。Ⅲ期臨床試驗,體重<80 kg,口服巴洛沙韋酯40 mg,達到最大血藥濃度峰值(Cmax)AUC0-inf的均值與變異系數(CV)分別為96.4 ng/mL(45.9%)6160 ng/h/mL;體重≥80 kg,Cmax和AUC0-inf的均值與CV分別為107 ng/mL(47.2%)8009ng/h/mL (42.4%)。

          ①吸收

          健康受試者空腹單次口服巴洛沙韋酯40mg,迅速水解為活性代謝物巴沙洛韋,血中巴洛沙韋酯的藥物濃度低于檢測限量,而巴沙洛韋達到Cmax的時間(tmax)均值為4h。成人健康受試者口服巴洛沙韋酯劑量在6~80 mg范圍內,巴沙洛韋的全身接觸量,包括Cmax和AUC,與服藥劑量呈正相關。進食普通餐,1672~2090 kJ(1 kJ=0.24 kcal),其中,627 kJ來自脂肪,與空腹比較,使Cmax降低48%,AUC0-inf降低36%。治療用藥的服法并未特別推薦與食物同服。

          由于巴洛沙韋酯口服后快速吸收達到血藥濃度峰值,而使病毒效價迅速下降而更快停止傳染性病毒的脫落,從而快速緩解流感癥狀。

          ②分布

          巴沙洛韋與人血清白蛋白的結合率為92.9%~93.9%,血細胞與血的比值為48.5%~54.4%,表觀分布容積(V/F)幾何均值與CV為1180 L(20.8%)。

          ③消除

          主要消除途徑是通過代謝,清除率(CL/F)的幾何均值與CV為10.3 L/h(22.5%);表觀終末端消除半衰期(t1/2)幾何均值與CV為79.1 h(22.4%)。

          ④代謝

          巴洛沙韋主要經UGT1A3代謝為葡萄糖醛酸結合物,再經CYP3A4代謝,生成亞砜類代謝產物。體外研究表明,巴洛沙韋酯及其活性代謝物巴洛沙韋都是P-糖蛋白(P-gp)底物,巴洛沙韋酯是P-gp、CY2B6、CYP2C8和CYP3A弱抑制藥,巴洛沙韋是P-gp和乳腺癌受體的弱抑制藥,這些相互作用預計不具有臨床相關性。

          ⑤排泄

          巴洛沙韋主要通過膽汁排泄消除。健康受試者單次口服14C放射性標記的巴洛沙韋酯40 mg,從尿回收總放射性劑量的14.7%,3.3%為14C放射性標記的巴洛沙韋;從糞便回收總放射性劑量的80.1%。

          ⑥特殊人群的藥動學

          年齡與性別對巴洛沙韋藥動學的差別無臨床意義。腎損傷患者:肌酐清除率(CrCl)≥50 mL/min的腎損傷患者尚未確定巴洛沙韋藥動學參數對臨床上有意義的影響;尚未對嚴重腎功能損傷患者進行巴洛沙韋酯及其活性代謝物藥動學評估。肝損傷患者:臨床試驗對中度肝損傷活性(Child-Pugh B級)與肝功能正常者比較,巴洛沙韋的藥動學參數無臨床意義的差別,尚未對嚴重肝損傷患者進行藥動學評估。體重對巴洛沙韋的藥動學參數有明顯影響,體重增加,對巴洛沙韋的接觸量減少,而根據體重推薦臨床用藥劑量,各體重組之間對藥物的接觸量無明顯差異。

          3、臨床試驗

          (1)臨床試驗概況

          ①在美國開展的臨床試驗:日本鹽野義和瑞士羅氏制藥公司計劃在美國開展5項Ⅲ期臨床試驗,共納入4010例。在FDA批準上市之際,已完成2項試驗,共3620例,其他3項預計2020年6月19日全部完成。

          ②在日本的臨床試驗:日本鹽野義制藥公司開展14項臨床試驗,納入1789 例健康受試者、甲型或乙型流感患者,其中,Ⅰ期臨床試驗11項,137例;Ⅱ期臨床2項,588例;Ⅲ期臨床1項,1064例。在日本醫藥品醫療器械綜合機構批準上市之際,已完成在日本的全部臨床試驗。

          ①臨床實驗入選標準

          1)患者能理解研究、遵守所有研究程序并愿意在篩查前簽署書面知情同意書。

          2)青少年患者應根據當地要求獲得知情同意并自愿參與臨床試驗。

          3)在簽署知情同意書時,年齡12~64歲的男性或女性患者,并通過以下方式確診為流感病毒感染:發病時或服用退熱藥后>4 h,檢查腋窩發熱≥38 ℃;至少有一種與流感相關的中度、嚴重或更嚴重的全身癥狀,如頭痛、發熱或發冷、肌肉或關節疼痛或疲勞以及至少有一種與流感相關的中度或更嚴重的呼吸道癥狀,如咳嗽、喉嚨痛或鼻塞。

          4)疾病癥狀發作和給藥前檢查的時間間隔為≤48 h。癥狀的發作定義為:體溫首次升高比正常體溫≥1 ℃的時間及患者經歷≥1種與流感相關呼吸癥狀的時間。

          5)有生育潛能的婦女同意在服首劑研究藥物后使用高效避孕方法3個月。

          ②臨床實驗排除標準

          1)患有嚴重流感病毒感染需住院治療的患者。

          2)年齡≥20歲,且對奧司他韋(達菲?)過敏的患者。

          3)患有以下風險因素的患者:孕婦或產后2周內的婦女;居住在老人福利院或療養院里有長期護理設施的患者;患有慢性呼吸道疾病,包括支氣管哮喘;有神經和神經發育障礙,包括腦部、脊髓、周圍神經和肌肉疾病,如腦癱、癲瘋、腦卒中、智力殘疾、中至重度發育遲緩、肌營養不良或脊髓損傷者;有心臟病,如先天性心臟病、充血性心力衰竭或冠狀動脈疾病者,而高血壓、無任何其他心臟相關癥狀除外;血液疾病,如鐮狀細胞病;;內分泌失調,包括糖尿??;腎臟疾??;肝臟疾??;代謝紊亂;免疫系統受損,包括接受免疫抑制藥治療的患者或患有癌癥及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者;病態肥胖,體重指數(BMI)≥40 kg/m2者。

          4)患者體重<40 kg。

          5)無法吞服片劑或膠囊的患者。6)篩查前曾接受過巴沙洛韋酯治療的患者或在篩查前30 d內接觸過研究藥物的患者。

          7)篩查時進行母乳喂養或妊娠試驗陽性的婦女。月經已停止≥2年,通過促卵泡激素試驗確認絕經后女性或經子宮切除術,雙側卵巢切除術或輸卵管結扎手術治療的婦女不需要妊娠試驗。

          8)篩查時同時患有細菌或病毒感染,需要全身抗菌或抗病毒治療。

          9)篩查前30 d內接受過帕拉米韋(peramivir octanoate)、拉尼米韋辛酸酯(laninamivir)、奧司他韋、扎那米韋(zanamivir)、金剛乙胺、烏米芬韋(umifenovir,即鹽酸阿比朵爾),或金剛烷胺治療的患者。

          10)1年前為治療病毒性疾病接受過研究性單抗治療。

          11)患有嚴重潛在疾病的患者。12)患者CrCl≤60 mL/min。研究者認為患者不可能遵守所需研究隨訪、自我評估和干預措施。

          ③臨床療效主要觀察指標

          癥狀緩解時間,時限為從第1天預處理(基線)至第14天。癥狀緩解時間的定義為開始治療至流感癥狀緩解的時間間隔。流感癥狀緩解定義為對患者所有7種流感癥狀,如:咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發熱或寒戰、肌肉或關節疼痛和疲勞等進行評估。通過患者在每個預定的時間點是否緩解進行評估。

          ④臨床療效次要觀察指標

          1)每個時間點患者流感病毒滴度的百分率,時限為第1天、第2天、第3天、第5天和第9天。病毒滴度百分率的定義為病毒效價測定不低于的定量下限。

          2)經逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測,患者在每個時間點病毒呈陽性的百分率,時限為第1天、第2天,臨、第3天、第5天和第9天。RT-PCR檢測流感病毒陽性的定義為患者有可檢測病毒核糖核酸(RNA)。

          3)每個時間點患者的病毒滴度及RNA與基線比較的變化值,時限為從第1天預處理至第2天、第3天、第5天和第9天,病毒滴度用組織培養液測定,病毒RNA用RT-PCR測量。

          4)根據病毒滴度或病毒RNA與基線比較調整AUC,時限為第1~9天,病毒滴度或病毒RNA與基線比較的變化調整AUC的方法為用梯形計算AUC值。⑤

          5)病毒滴度或RNA確定已停止脫落的時間,時限為第1天~9天,其定義為開始治療至病毒滴度或病毒RNA首次低于定量限(BLQ)的時間。

          6)每個時間點,患者癥狀緩解的百分比,時限為第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第9天和第15天。

          7)患者緩解4種全身癥狀及3種呼吸道癥狀的時間,時限為開始治療至第14天,緩解4種全身癥狀為頭痛、發熱或寒戰、肌肉或關節疼痛和疲勞,3種呼吸癥狀為咳嗽、喉嚨痛和鼻塞。

          8)每個時間點癥狀綜合評分與基線比的變化,時限為從第1天預處理至第2~9天早晚,第10~14天晚上,評估患者有關7種流感癥狀為:咳嗽,喉嚨痛,頭痛,鼻充血,發熱或寒戰,肌肉或關節疼痛和疲勞等的總分中的變化。

          9)患者發熱的時間,時限為開始治療至第14天,發熱定義為患者自測腋窩溫度>37 ℃的時間。

          10)患者每個時間點正常溫度及體溫變化的百分比,時限為從第1~3天的早、中、晚和就寢時間,第4~14天的早和晚,正常溫度及體溫變化的定義為研究開始后腋窩溫度降至≤37 ℃。

          11)病毒滴度及RNA停止病毒脫落的時間,時限為第1~9天,定義為開始治療至第一次培養液中檢測病毒滴度或經RT-PCR測定低于定量限(BLQ)的時間間隔。

          12)每個時間點癥狀緩解患者的百分比,時限為第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第9天和第15天。

          13)每個時間點復合癥狀評分從基線變化,時限為第1天預處理至第2~9天早晚,第10~14天晚上。

          14)患者發生流感相關并發癥的百分比,時限為開始治療至第14天,流感相關并發癥的定義為住院、死亡、鼻竇炎、中耳炎、支氣管炎和放射學證實的肺炎等不良事件。

          15)患者發生不良事件(AEs)的例數,時限為治療的第1~22天或至第22天的前后3d。

          (2)臨床試驗一

          代號T0821是一項在日本進行的安慰藥對照、隨機、雙盲、平行試驗,探索用藥劑量的Ⅱ期臨床試驗,納入400例身體健康罹患急性、無并發癥的季節性流感患者,隨機分為巴沙洛韋酯10 mg(n=100,簡稱A組)、20 mg(n=100,簡稱B組)、40 mg(n=100,簡稱C組)和安慰藥(n=100),每組單次服一劑。所有患者的年齡為20~64歲,平均年齡38歲,男性占62.0%,感染流感病毒株為甲型A/H1N1株,占66.8%,乙型流感為22.8%和甲型A/H3N2株為9.0%;經72h觀察,包括意向治療人群在內,可供評價的流感持續時間總病例數為394例。甲型A/H1N1株,A組(n=13),中位時間為66.0 h,95%CI=(45.9,65.6) h;B組(n=5)65.8 h,95%CI=(21.3,188.5) h;C組(n=12),45.4 h,95%CI=(23.5,113.4) h;對照組(n=6)100.6 h,95%CI=(64.9,89.9) h。甲型A/ H3N2株,A組(n=13),中位時間為66.0 h,95%CI=(28.1,83.5) h;B組(n=5)65.8 h,95%CI=(21.3,188.5) h;C組(n=12),45.4 h,95%CI=(23.5,113.4) h;對照組(n=6)100.0 h,95%CI=(18.9,113.1) h。乙型流感,A組(n=21),中位時間為63.3 h,95%CI=(44.5,82.3) h;B組(n=23)65.4 h,95%CI=(46.4,73.2) h;C組(n=24),63.3 h,95%CI=(43.3,69.8) h;對照組(n=23)83.1 h,95%CI=(58.1,92.8) h。

          試驗結果表明,巴沙洛韋酯對于流感疾病發展有緩解的趨勢,3個劑量組縮短流感癥狀的中位時間均值為23.4 h,比安慰劑組的28.2 h,縮短4.8 h(P<0.05)。24例感染乙型流感,接受巴沙洛韋酯40 mg治療,流感癥狀緩解中位時間為 63.3 h,95%CI=(43.3,69.8) h,而安慰藥組為83.1 h,95%CI=(58.1,92.8) h,兩組的差異為19.8 h,盡管病例較少,但差異有統計學意義。

          (3)臨床試驗二

          代號CAPSTONE-1,臨床編號NCT02954354是一項在日本和美國進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥對照,比較身體健康的≥12歲的青少年和成人罹患急性季節性流感,無并發癥患者的Ⅲ期臨床試驗。招募1585例,經篩查,其中,1064例為流感病毒陽性,隨機分為巴沙洛韋酯組(n=456,簡稱A組)、陽性藥奧司他韋組(n=377,簡稱B組)和安慰劑組(n=231,簡稱C組)。A組按體重< 80 kg單劑口服巴沙洛韋酯40 mg,≥80 kg服80 mg,B組服奧司他韋75 mg,一天2次,連續5d,C組單劑服一次。

          ①患者基線特征

          A組(n=456)、B組(n=377)C組(n=231)順次列舉:年齡分別為32.0(12~64)歲,35.0(20~64)歲和33.0(12~64)歲;體重均值(kg)65.4±15.1,68.5±16.3和67.9±15.6;體重<80 kg為82.7%(377),81.2%(306)82.3%(190);體重指數為23.6±4.6、24.4±5.0和24.3±5.1;男性為50.9%(232),57.8%(218)51.9%(120);目前吸煙者為20.6%(94)、27.3%(103)24.2%(56);綜合癥狀評分為13.2±3.2、13.2±3.1和13.5±3.3;體溫為(38.5±0.5)、(38.5±0.5)和(38.4±0.5)°C;癥狀發作起始時間0~12 h為13.2%(60)、10.9%(41)14.7%(34);>12~24 h為39.0(178)、43.2%(163)37.7%(87);>24~36 h為30.5%(139)、24.9%(94) 29.0%(67);>36~48 h為17.3%(79)、21.0%(79)18.6%(43)。經RT-PCR測定流感病毒類型或亞型分別為09甲型(H1N1)1.5%(7)、0.5%(2)3.0%(7);甲型(H3N2)86.2%(393)、88.1%(332)84.8%(196);乙型為8.3%(38)、9.0%(34)8.7%(20);混合感染為1.8%(8)、1.6%(6)1.3%(3);不確定A亞型為2.2%(10)、0.8%(3)2.2%(5)。流感病毒載荷log1050%組織培養感染劑量(TCID50/mL)5.79±1.87、5.94±1.69和5.56±1.89;接種流感疫苗為23.7%(108)、26.0%(98)23.8%(55) 。

          ②臨床與病毒學療效

          流感癥狀緩解中位時間A組包括意向治療人群為53.7 h,C組為80.2 h,兩者比較,縮短26.5 h,95%CI=(17.8,35.8) h(P<0.01);意向治療人群,流感癥狀緩解中位時間A組為65.4 h,C組為88.6 h,縮短23.2 h,95%CI=(34.2,14.0) h(P<0.01)。青少年患者兩組比較,流感癥狀緩解中位時間縮短38.6(P<0.01);成人患者縮短25.6 h(P<0.01)。在流感癥狀出現后24 h內進行治療,A組與C組的中位緩解時間相差32.8 h(P<0.01);若延緩治療,兩組中位緩解時間縮短為13.2 h(P<0.01);在日本進行的臨床試驗,接受安慰劑治療組癥狀緩解縮短中位時間為77.7 h ,而美國的試驗縮短中位時間為117.9 h,日本試驗中位緩解時間為31.3 h,美國為30.6 h。A組緩解流感癥狀的中位時間為53.8 h,B組為53.8 h,兩組結果差異無統計學意義。對發熱癥狀緩解的中位時間,A組為24.5 h,C組為42.0 h(P<0.01)?;謴椭琳=】禒顟B,A組的中位時間為129.2 h,C組為168.8 h,(P=0.06),差異無統計學意義。3個治療組都無死亡病例,奧司他韋組有1例需住院治療。并發癥需抗菌藥治療的發病率較低,A組3.5%,B組2.4%,C組為4.3%。

          (4)不良反應

          ①臨床試驗發生不良反應概況

          兩項隨機、雙盲臨床試驗在2個不同流感季節評價身體健康罹患急性無并發癥的流感患者對巴沙洛韋酯的安全性和有效性。臨床試驗一是在日本進行的Ⅱ期臨床臨床試驗,納入400例,探索適宜的治療劑量,分為巴沙洛韋酯10、20、40 mg和安慰劑4個試驗組。臨床試驗二是在日本和美國進行隨機。雙盲安慰劑和陽性藥對照Ⅲ期臨床試驗,納入流感病毒陽性患者1064例,分為巴洛沙韋酯組、奧司他韋陽性藥對照組和安慰劑對照組進行試驗。兩項臨床試驗累計納入患者1464例,因試驗條件各異,只能按各批試驗單獨統計不良反應。

          1)試驗一

          探索用藥劑量的Ⅱ期臨床試驗,可評價不良反應的病例數為400例,分別為A組(n=100)服巴洛沙韋酯10 mg,B組(n=100)服巴洛沙韋酯20 mg,C組(n=100)服巴洛沙韋酯40 mg和安慰劑(n=100)。發生≥2%不良反應順次列舉如下:實驗室檢測異常分別為23.0%(23)、26.0%(26)、29.0%(29)29.0%(29);所有不良反應分別為9.0%(9)、7.0%(7)、6.0%(6)10.0%(10);頭痛為0%、0%、0%和1.0%(1);腹瀉為0%、1.0%(1)、0%和2.0%(2);ALT升高為2.0%(2)、0%、2.0%(2)2.0%(2);肝功能檢查異常為1.0%(1)、2.0%(2)、0%和2.0%(2);口腔炎為1.0%(1)、1.0%(1)、0%和0%;AST升高為2.0%(2)、0%、1.0%(1)1.0%(1);白細胞計數下降為3.0%(3)、0%、0%和0%;血膽紅素增加為1.0%(1)、1.0%(1)、0%和0%;血小板增多為0%、1.0%(1)、1.0%(1)2.0%(2);皮疹為0%、0%、0%和2.0%(2);γ-GTP升高為0%、0%、0%和2.0%(2)。

          2)試驗二

          在日本和美國進行的多中心、隨機雙盲、安慰劑和陽性藥對照試驗,可評價不良反應1432例,其中,A組為服巴洛沙韋酯(n=610),B組為安慰劑(n=309),C組為服奧司他韋(n=513)。依次按各組發生任何級別和3~4級不良反應順次列舉如下:任何不良事件分別為20.7%(126)、1.0%(6);24.6%(76)、1.3%(4)24.8%(127)、0.2%(1)。≥1%不良反應:腹瀉為3.0%(18)、0.2%(1);4.5%(14)、0.3%(1)2.1%(11)、0%。支氣管炎為2.6%(16)、0%;5.5%(17)、0.3%(1)3.5%(18)、0%。鼻咽炎為1.5%(9)、0%;0.6%(2)、0%和0.8%(4)、0%。惡心為1.3%(8)、0.2%(1);1.3%(4)、0.3%(1)3.1%(16)、0%。鼻竇炎為1.1%(7)、0%;2.6%(8)、0.3%(1)1.0%(5)、0%。ALT升高為1.0%(6)、0%;1.3%(4)、0%和1.4%(7)、0%。頭痛為0.8%(5)、0.2%(1);1.0%(3)、0%;0.8%(4)、0%。嘔吐為0.8%(5)、0.2%(1);0.6%(2)、0%和1.2%(6)、0%。眩暈為0.5%(3)、0%;1.3%(4)、0%和0.2%(1)、0%。白細胞減少癥為0%、0%;1.0%(3)、0%和0.2%(1)、0%。便秘為0%、0%;1.0%(3)、0%;0%、0%。與治療有關的不良反應為4.4%(27)、0.3%(2);3.9%(12)、0.3%(1)8.4%(43)、0%?!?%與治療有關的不良反應分別為腹瀉為1.8%(11)、0.2%(1);1.3%(4)、0%和1.4%(7)、0%。惡心為0.3%(2)、0.2%(1);0.6%(2)、0.3%(1)1.6%(8)、0%。嚴重不良反應為0.3%(2)、0.3%(2);0%、0%;0%、0%。因不良反應而停藥為0.3%(2)、0%;0.3%(1)、0.3%(1);0.4%(2)、0%、0%(2) 。

          (5)適應證

          巴洛沙韋酯適用于≥12歲、罹患急性無并發癥流感,在癥狀出現不超過48 h的患者。應注意用藥的局限性:流感病毒隨時間變化,并存在病毒類型和亞型等因素,一旦出現病毒的耐藥性和病毒的致病力變化,可能會削弱抗病毒藥的臨床療效,在決定是否服用巴洛沙韋酯時,應考慮當地流行的病毒株對藥物敏感性的可用信息。

          (6)劑量與服法

          ①劑型與規格

          本品為薄膜包衣片,有2種規格,日本每片含有效成分巴洛沙韋酯10及20 mg;美國每片含有效成分巴洛沙韋酯20及40 mg。

          ②推薦劑量與用法

          體重為40~<80 kg的青少年,單次劑量服40mg;體重≥80 kg的成人,單次劑量服80 mg。對巴洛沙韋及其輔料過敏者禁用。

          (7)用藥注意事項與警示

          ①細菌感染的風險

          尚無證據表明巴洛沙韋酯會引起除病毒之外的任何病原體所引起的疾病。嚴重細菌感染可能開始出現流感樣癥狀,可能與流感病毒共存,或作為流感的并發癥發生。巴洛沙韋酯無預防細菌并發癥的功效,臨床醫生應警惕潛在的繼發性細菌感染并對其進行適當治療。

          ②同時感染甲型流感和乙型流感的用藥

          此類患者在給予抗流感病毒藥巴洛沙韋酯時應慎重,密切監控病情的發展,嚴防意外不良事件發生。

          ③孕婦用藥

          尚無妊娠婦女服用巴洛沙韋酯發生不良反應相關風險性的可用的數據。妊娠期間感染流感病毒對孕婦和胎兒都有較大的風險性,可能會導致妊娠或胎兒的影響,包括孕產婦死亡、死產、出生缺陷、早產、出生嬰兒體重降低和胎齡縮小。

          ④哺乳期婦女用藥

          尚無巴洛沙韋酯存在于人乳汁中以及影響喂養嬰兒或乳汁產生的證據。在哺乳大鼠的乳汁中有巴洛沙韋酯及其相關代謝物。哺乳喂養嬰兒對嬰兒的健康和發育的需要應該與母親臨床治療及巴洛沙韋酯潛在的任何不良反應一起考慮。動物實驗表明,孕大鼠在產后哺乳11天喂飼巴洛沙韋酯1 mg/kg2 h后,母鼠乳汁中藥物濃度峰值約為血漿藥物濃度的11倍。用最大劑量喂飼幼崽,不影響其生長和發育。母鼠全身接觸藥物的劑量約為5倍MRHD。

          ⑤兒科用藥

          已對≥12歲,體重≥40 kg的兒科流感患者的安全性和有效性進行評估。而<12歲的兒童尚未評估其安全性和有效性。在Ⅲ期臨床試驗,納入118例青少年患者,80例隨機接受巴洛沙韋酯,38例接受安慰劑,用藥組癥狀緩解中位時間為54 h,安慰劑組為93 h,不良反應報告與成人相似。

           ⑥老年患者用藥

          目前的臨床試驗研究尚未包括年齡≥65歲的患者測定是否與年輕患者的療效差異。

          (8)知識產權狀態與國內外研究進展

          巴洛沙韋酯最先在日本上市,該國無品種排他性保護期的優惠規定;在美國非首次上市的新品種,不享受排他性保護期的優惠政策。研發公司申請巴洛沙韋酯(Baloxavir marboxil)品種美國專利US8987441和US9758515于2031年9月25日期滿,日本專利JP5553393和JP5777077于2031年9月21日期滿。相應中國專利CN103228653于2031年9月21日期滿?;钚猿煞职吐迳稠f(Baloxavir)品種及制備工藝7份美國專利US8927710、US8865907、US9260453、US9469638、US9469638、US9505783、US9815835均已授權,專利期至2031年5月5日期滿;日本專利JP5737691和JP6004552于2030年6月14日期滿。相應中國專利CN102482219、CN102803260、CN104151234、CN10423-0795和CN105037259也已授權,專利期至2030年3月26日期滿。尚未查閱到向國家藥品監督管理局申請進口注冊證及國內藥企仿制該品種的信息。有個別藥企已申請巴洛沙韋酯制備工藝專利,尚在實審中。

           

           

           

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          DOI:10.1358/dof.2018.043.06.2812618

          2、HEO Y A.Baloxavir: first global approval[J].Drugs,2018,78(6):693-697.

          DOI:10.1007/s40265-018-0899-1  PMID:29623652  

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          5、日本醫藥品醫療器械綜合機構.ゾフルーザ錠 [EB/OL].(2018-02-23)

          6、日本厚生勞動省藥物安全及環境衛生局藥物評估部.索福魯扎銬審議結果報告書[EB/OL].(2018-02-08)

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          DOI:10.1056/NEJMoa1716197

          8、法匹拉韋片 國家藥品監督管理局 [引用日期2020-06-19]

          9、李宜洺等,新型抗甲型流感藥物—Pimodivir,臨床藥物治療雜志,2019,17(12)1~4

          10、李少強等,新型抗流感病毒治療藥baloxavir marboxil的作用機制與臨床評價,中國新藥雜志,2020,20(14)1572~1575

                   本文綜合整理自南昌弘益藥業研發團隊。歡迎轉發,禁止轉載。轉載授權請聯系0791-88161315

           

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