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          新聞 Company News

          粉體混合技術概述

          發布時間:2020-09-07 10:06:23 | 來源:【藥物研發團隊 2020-9-7】
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          粉體混合是指各組分物料在外力(重力或機械力等)作用下發生運動速度和運動方向的改變,使各組分物料顆粒得以均勻分布的操作過程,是一種使總混粉不均勻性不斷降低的過程,這種過程又稱為均化過程。固體制劑生產中的總混就是使藥品的有效成分均勻地分布于輔料中、滿足藥品生產和藥品質量標準要求的過程。

          混合粉體中的各組分物料是指兩種或兩種以上的物料組分,這些組分可以是不同的物質,也可以是同一物質但有不同物理特性的物質,如晶型、粒度、水分、堆密度、休止角、流出速度、壓縮度、內部摩擦系數、顏色等。

          粉體混合是一個復雜的隨機過程 ,混合的均勻性與物料性質、混合原理、混合方法、混合設備、混合環境條件、混合操作等密切相關。在固體制劑生產工藝中,粉體的混合常常是生產過程中的關鍵操作單元,產品組成成分的混合情況對產品質量有著重要影響。由于許多因素會影響粉體混合質量,因此,了解粉體混合的原理、方法、設備、影響因素、評價等相關技術,并在新產品開發和生產過程中對粉體混合進行深入研究很有必要。

          一、粉體混合的基本原理

          由于粉體的性質、均化的目的、均化的途徑、均化的方法、均化的要求和評價標準等的不同,粉體混合的技術和方法也不相同,但粉體均化過程的基本原理大致可分為擴散混合、對流混合和剪切混合三種。

          擴散混合

          擴散混合是粉體小規模分層擴散移動,在外力作用下分離的粉體移動到不斷展現的新生層面上,相互摻和、滲透,使各組分粉體在局部范圍內擴散實現均勻分布。

          擴散混合是在微觀狀態下,兩個相鄰的顆粒之間的局部混合,由于相鄰顆粒間相互位置的改變,會引起粉體顆粒之間相互滲透、 摻和,擴散混合過程可以使物料達到完全均勻的混合程度。

          擴散混合的條件是粉體移動分布在不斷出現的新生層面上。

          對流混合

          對流混合是粉體大規模隨機移動,粉體在外力的作用下產生類似流體的對流運動,物料顆粒從一處移動到另一處,使粉體在大范圍內對流實現均勻分布。

          對流混合是在攪拌器的作用下,不同組分的固體顆粒進行大幅度的位置移動,在來回流動過程中進行混合。

          剪切混合

          剪切混合是對粉體物料團內部進行剪切,在外力作用下粉體間出現相互滑移現象,在物料中形成若干滑動面,就像薄層狀的流體一樣相互混合和摻和,使局部的粉體不斷地被剪切實現均勻分布。

          剪切混合是由于不同組分的固體顆粒的運動速度不同,在粉體中會形成很多滑移面,各個滑移面之間發生相對滑動,像薄層狀的流體一樣進行混合。

          上述三種粉體混合原理雖各有不同,但其共同的本質是施加適當形式的外力使混合物中各種組分粉體產生相互間的相對位移,這是發生混合的必要條件。

          在整個粉體混合過程中,第一階段以對流混合為主,這一階段的特點是宏觀整體混合速度較快;第二階段的混合速度有所減慢,是對流和剪切的共同作用階段;第三階段時,粉體的混合均勻度在某一值上下波動,表明粉體的混合與分離相平衡,粉體處于微觀階段,為擴散混合階段。

          由于粉體本身的物化性質不同、設備結構與操作條件的不同,實際生產中粉體的混合過程是一個很復雜的過程,不僅可能三種混合方式同時存在,而且混合過程中常常伴隨著粉體顆粒的分離。

          二、粉體混合的實施方法

          按照以上粉體混合原理,無論是人工混合還是機械混合,粉體混合的實施方法一般分為重力對流擴散型混合法、強制剪切攪拌型混合法、粉體雙運動混合法、粉體氣流混合法和粉體球磨混合法五種。

          重力對流擴散型混合法

          1、工作原理

          這類方法的工作原理是通過不斷抬高粉體重心,利用重心迫使粉體反復進行流動、擴散、對沖、折疊等運動的混合方法,其作用是宏觀上使粉體之間相互摻和、滲透,從而達到混合均勻的目的。

          2、優缺點

          這類方法的優點是宏觀上粉體在容器內流動的速度快,并且能做到在容器上下、左右空間基本均勻一致。其缺點是微觀上相鄰顆粒之間、局部空間變化慢,無法達到精細化混合的要求。

          3、代表機型

          采用這類混合方法的代表機型主要有三維混合機、V型混合機、雙錐混合機等。這類混合設備的特點是驅動裝有粉體物料的容器運動,迫使容器內的粉體在重力作用下進行重力對流擴散混合。

          (二)強力剪切攪拌型混合法

          1、工作原理

          這類混合方法的工作原理是利用容器內的運動槳葉強制對粉體進行反復地攪拌、剪切等運動的混合方法。其作用是微觀上不斷打散粉體顆粒之間的相鄰關系,使粉體顆粒充分地移動、互換,達到粉體混合均勻的目的。

          2、優缺點

          這類方法的優點是微觀上能夠達到精細化混合均勻的目的,并因粉體內部流動效率高,而使混合效率較高。其缺點是沒有有效措施實現容器內上下、左右宏觀上的整體均勻。

          3、代表機型

          采用這類混合方法的代表機型有槽式螺帶混合機、單錐螺桿混合機、犁刀混合機等。這類混合設備的特點是容器內加有運動槳葉裝置,對其中粉體進行強制攪拌剪切混合。

          在實際工作中,混合設備都是以實現某一種混合原理為主,但也會伴隨其它混合原理的發生。

          (三)粉體雙運動混合法

          這類混合法是利用料桶的轉動和料桶內部葉片的轉動(轉動速度是料桶轉動速度的2倍)同時強制驅動粉體相互擴散、對流、剪切,形成復雜的運動,從而達到理想的混合效果。

          (四)粉體氣流混合法

          這類混合法是利用料桶的轉動和料桶內部的高壓氣流同時強制驅動粉體相互擴散、對流、碰撞,形成復雜的運動,從而達到使粉體混合均勻的目的。

          (五)粉體球磨混合法

          該法的工作原理是利用現有的球磨機,將預先篩選好的粉體加入到球磨罐中,通過反復抽真空、通入惰性氣體降低罐體內氧氣含量,再經過一定時間球磨,使粉體不斷擴散、對流、研磨,達到混合均勻的目的。    

          三、粉體混合的隨機性

          以粒度相同的兩種等量物料固體A和固體B混合為例,如A與B的密度相同,在理論上似可輕易達到完全的混合狀態,只要使A和B相互交錯排列,即達到完全的理想的混合。若A是B的2倍的量,則必須有2個A粒子與一個B粒子排列在一起。若A與B的密度不同,B為A的2倍,就必須1個A與2個B并列。這樣,絕對的均化在工業生產中就不大可能出現了,那么最佳的混合狀態就是無序的不規則排列,一般認為混合的過程就是一個“隨機過程”,也稱“概率混合”,其所能達到的最佳程度稱為隨機的完全混合。

          四、評估粉體混合設備性能的主要指標

          (一)混合均勻度

          混合均勻度指在外力的作用下,各種物料相互摻和,使之在任何容積里每種組分的微粒均勻分布程度。

          混合均勻度是評定混合設備性能最重要的指標。

          (二)死角

          粉體混合的死角指物料在混合容器中不能參與混合的物理現象,死角百分比是評價混合設備制造質量的關鍵指標。

          (三)混合時間

          混合時間是指從不同物料開始混合到混合達到均勻度要求內的時間?;旌蠒r間是評價混合設備混合速度和效率的指標。

          五、影響粉體混合均勻度的主要因素

          影響混合均勻度的因素主要有粉體的質、混合機的性能和混合機的工藝參數等。

          (一)粉體的主要物理性質

          粉體的性質如粒徑、堆密度、流動性、粒子形態、靜電性和表面能等均會影響混合效果。粉體的粒徑和密度,決定了物料在混合過程中分離或混合的走勢。若混合的物料具有相似的粒徑和密度,那么分離的傾向就會降低,并在混合和分離之間達到平衡狀態。粉體混合物中物料的粒度分布對混合物均勻性至關重要,粒度分布可影響粉體的其他性質,如流動性和可壓縮性。研究表明,隨著粒徑的減小,顆粒之間的接觸面積增加,從而增強分子力,減少分離傾向,但降低了粉體的流動性。

          對于流動性較差的粉體,顆粒間容易互相黏附,且不利于粉體相互穿插移動、對流,不易于混合勻;但對于流動性過強的粉體在混合均勻后容易產生偏析等二次不均勻現象。因此,對于流動性較差粉體可采用對流混合為主的混合設備進行混合,如三維運動混合,而對于流動性過強的粉末可采用運動混合設備,該設備料桶具有的旋轉運動始終將料桶底部的物料和上部的物料對倒混合,阻止了流動性過好帶來的偏析現象。此外,在運輸中應減少晃動和碰撞,避免混合均勻的物料分離。

          物料粉體所具有的形狀、粒徑及粒度分布、裝填密度、表面性質、休止角、流動性、含水量、粘結性等都會影響混合過程,從實踐經驗來看,其中最具有影響力的是裝填密度、粒徑和流動性。

          1、粉體裝填密度

          粉體的裝填密度包含松裝密度和振實密度,是研究粉體的一個重要的標準特征值。實際應用中一定數量的粉體堆積密度是介于松裝密度和振實密度之間的。因此,要考慮松裝密度與振實密度兩個因素的影響。

          2、粉體粒徑

          粉體粒徑是表示顆粒的平均尺寸,絕大多數粉體形狀都是不規則的,根據現有粉體理論和實踐經驗表明,粉體越細,越不容易混合均勻。

          3、粉體的流動性

           一般情況下,粉體流動性越好,混合進程進行的就越快。粉體實際流動時,通常用堆粉角和崩潰角表示。只有流動性不好的粉體才會有崩潰角的產生。

          (二)混合設備的主要性能

          對于粉體物料的混合,混合設備的選型至關重要,因為混合效果很大程度上取決于混合設備的性能。在設備選擇時應注意以下幾點:

          1、表面光滑?;旌掀鞯慕Y構材料是至關重要的,表面拋光有助于避免磨損。如果發生磨損,則產品易被污染。

          2、易于清潔。設備清潔是生產操作所必需的。桶內應無死角、易出料、易清洗是至關重要的,否則易造成交叉污染。

          3、防靜電。靜電易使粉體聚集,因此混合設備須設置防靜電功能。

          4、啟動和停止?;旌显O備的啟動和停止方式會影響產品的質量,如果停止時速度降低很慢,則在混合物靜止之前,分離有可能會在低速下發生。

          (三)混合設備的關鍵工藝參數

          混合設備的工藝參數包括混合設備的旋轉速度、混合設備的填充率及混合時間等,這些關鍵工藝參數均會對混合結果產生重要影響。

          1、混合設備的轉速

          混合設備的轉速會影響物料的混合狀態,從而影響混合均勻度。若轉速較低,則很難混合均勻;若轉速太高,超過臨界值時,物料做離心運動,則不能達到混合的目的。只有當轉速適宜,物料做拋落運動時,各組分能充分接觸,才能取得良好的混勻效果。

          2、混合機設備的填充率

          混合設備的填充率對混合效果影響很大,填充率過大時,雖能提高產量,但此時料層增厚,混合運動狀態發生了變化,破壞了原來較為適宜的運動軌跡,對混勻產生不良影響;填充率過小,生產率不能滿足生產需要。填充率的確定必須和轉速協同考慮,使兩者搭配合理,以獲得適宜物料運動,才能提高混勻效果。

          3、混合的時間

          若混合時間較短,則物料混合不充分,若混合時間過長,則容易出現分離現象,因此選擇合適的混合時間很重要。

          六、粉體混合中的常見工藝難題及解決辦法探討

          流動性差的粉體

          在實際工作中,經常會遇到流動性很差的粉體,根據實踐觀察,堆粉角≥40°的粉體,要混合均勻就變得十分困難了。依靠只有料桶運動的混合設備達到均勻混合的目的幾乎是不可能的,延長混合時間也很難做到。

          改善方法:由于流動性不好,粉體不易分開,因此在混合時需要采用強制攪拌手段,使用帶有攪拌葉片的混合機,克服由于流動不好帶來的混合難度。

          (二)輕重粉不易混合難題

          在實際工作中,常遇到質量密度不同的粉體物料混合問題,難以混合均勻。

          改善方法:選用雙運動混合設備。由于雙運動混合容器轉動與內部葉片轉動在同方向進行,但是轉速不一致,這樣葉片就會裹挾漂浮于上方的輕粉進入主體重粉中,從而使輕粉得以均勻的混合。

          (三)超細粉不易混合難題

          超細粉通常指1000目以上的粉體,當一種粉體細小到一定程度時,它的表觀物理特征就會發生巨大的變化,原來不會漂浮的變得會漂浮,并極易出現團聚,形成假顆?,F象,極難混合均勻。

          改善方法:降低設備運動速度,盡量避免超細粉的漂浮運動;選用雙運動混合設備,將漂浮在容器上方的超細粉壓入主體粉中;裝料時,物料裝到混合機器容的80~85%,減少超細粉漂浮的可能性,增加粉體的壓力,有利于葉片剪切的效果。

          (四)微量物料粉體混合

          在藥品生產中,有時會遇到微量物料粉體與其他載體(輔料)混合問題。微量物料粉體一旦聚集在容器死角或混合不均勻,就會造成產品報廢。

          改善方法:針對易聚集在料桶死角的難點,需采用料桶可以運動的混合設備,避免死角的產生;針對微量物料粉體添加極少和主體粉流動性不好的難點,采用帶有強制剪切攪拌功能的混合設備,避免粉體流動性不好的難點。同時采用逐次增量(等量遞增)的混合方法來解決,不斷稀釋微量物料粉體,達到混合均勻的目的。

          七、粉體混合均勻度檢測

          (一)取樣

          在滿足檢測需要的量并可能對取樣點周圍物料具有代表性的前提下,樣品量越小越好。樣品過大,不僅浪費物料,且對定量分析的正確性不利。

          1、關于樣品個數多少(即樣本量的大?。簶悠穫€數越多,即樣本量越大,定量分析結果越可靠,誤差率越小。但迄今為止,確定最佳樣品個數尚無明確指南。據美國化學工程協會建議,要求5~15個樣品,也有認為至少需要20個乃至50個樣品。我國習慣上取5~10個樣品。

          2、關于取樣點位置:在物料處于靜止狀態下取樣時,取樣點應盡可能均布在物料的各個位置。如果能在混合物的運動流中取樣,則比靜止狀態下取樣所得出分析結果要準確。所以,在條件許可的情況下(如最佳混合時間已經確定),在混合器出口物流中取樣的辦法好。

          (二)檢測

          將取得樣品,用化學或物理的方法,測定各組分(尤其是關鍵組分——示蹤物)的含量:X。如果樣品個數是5,則檢測到5個結果:X1;X2;X3;X4;X5。關于檢測方法,應由組分的性質、混合的目的和實際條件來決定。

          八、粉體混合評價技術

          目前,常用的評價粉體混合效果的技術有化學濕法分析技術、數字圖像處理技術、差示掃描量熱法、斷層掃描技術、光譜技術等。以下簡要介紹各種粉體混合評價技術及其優缺點。

          (一)化學濕法分析技術

          化學濕法分析技術是將樣品溶解于溶劑中,配成溶液再進行定量分析。在制藥行業中常用的評價粉體混合效果的化學濕法分析技術有紫外-可見分光光度法和高效液相法。

          1、紫外-可見外光光度法

          用紫外-可見分光光度法測定藥物粉體混合物中活性成分的含量是一種常用技術。如在批量生產期間使用取樣器在V型混合機3個不同位置(混合機的右側、左側和底部)收集3個約3.0g的樣品,再用紫外-可見分光光度法測量這3個樣品中藥物活性成分的含量。紫外-可見分光光度法被廣泛用作粉體混合物中藥物活性成分測定的參考方法,具有操作簡單、適用性廣和準確度高等特點。但也存在如下缺點:

          (1)不適用于多組分測量。

          (2)吸收值可能受溫度和pH等參數的影響,導致結果分析不準確。

          (3)在低濃度下,分光光度計的靈敏度通常達不到要求。

          2、高效液相法

          高效液相法是一種傳統的離線化學濕法分析技術,用于分離、鑒定和定量檢測混合物中的成分,對混合品中原料藥含量的均勻性進行測定。

          與紫外-可見分光光度法比較,高效液相法解決了雜質干擾的問題,從而提供更準確的分析,比紫外-可見分光光度法更準確、重復性更高、專屬性更強。但高效液相法也存在一些不足之處,如需要2個步驟:

          (1)尋找合適的色譜條件(流動相組成、流速、進樣量等)。

          (2)在色譜條件下進行樣品分析,這是一個耗時的過程。

          總而言之,傳統的化學濕法分析技術存在很多不足。首先,其分析過程十分煩瑣且耗時,分析效率較低。其次,需要將樣品溶解在溶劑中,研究的樣品不可同收。最后,分析結果具有一定的滯后性,無法做到實時在線監測。

          (二)數字圖像處理技術

          數字圖像處理技術是將捕獲到的粉體混合的片通過圖像處理為計算機可以采集的信息,然后使用特定的圖像處理方法對所需的成分進行定量析,計算目標組分的分數分布,以評估其在整個混物中的均勻性。

          Miyazaki等開發了一種精確而簡潔的方法來測量粉體藥物混合物的均勻度。在實驗中使用一種便攜顯微鏡,它通過通用串行總線(USB)連接到個人計算機,并由USB供電。用該顯微鏡以30x放大倍率拍攝了以Adona、Aral和Asverin粉末作為稀釋劑的3種乳糖粉末混合物的數字照片。然后使用YCbCr顏色空間中校準顏色信息,從混合物的數字圖像中計算出的勻度。

          隨著技術的不斷發展,人們發現了一種視頻成像在線監測技術,可以實時監測藥物混合的均勻性。Bulent 等開發了一種基于個人計算機(PC)的連續圖像處理技術,用于實時監測二元粉體混合均勻性。該系統用白色石膏和緊紅色染料作為示蹤劑,圖像處理系統采用互補金屬氧化物半導體(CMOS)相機?;?/span>PC的連續圖像處理技術成功地監測和評估了粉體二元混合過程中均變化。

          在數字圖像分析中,混合物中的成分必須是不同的顏色,但大多數藥物粉末都是白色的,限制了圖像分析技術的應用。而且需要有一個測量窗口進入混合容器來獲取圖像,并且測量窗口必須保持清晰,以便提供準確的圖像,因此黏性粉體是很難測量的,因為它們會黏附在窗口,導致圖像模糊。此外,這些圖像僅在測量窗口或粉體表面提供了混

          合物均勻性的信息,但這些局部指標不能代表整個混合物。

          (三)差示掃描量熱法

          差示掃描量熱法(DSC)是一種基于傳熱現象的粉體均勻性評價的熱分析方法,主要使用焓值來預測樣品的含量。由于DSC需要的樣品量少且分析時間短,因此近年來,這項技術在制藥行業中逐漸興起并得到廣泛的應用。Bharvada等在高剪切混合器中,用DSC的值來評價含有阿替洛爾、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、淀粉乙醇酸鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮混合物的均勻性,結果顯示不同位置的樣品在15 min后的相對標準偏差較小,指示混合終點。同樣Mahmood等用DSC評價了在V型混合機中鹽酸二甲雙胍和微晶纖維素的混合均勻性。

          基于熱特性的DSC是一種簡便的粉體評價均勾性的方法。然而,需要使用取樣器取樣的操作可能干擾物料床樣品的熱行為,因此結果可能有偏差。雖然從前面所示的熱特性方法得出的均勻性評估結果似乎是可靠和準確的,但對于復雜熱行為的粉體統需要進一步研究驗證。

          (四)斷層掃描技術

          目前,常見的幾種用于評估粉體混合均勻性的斷層掃描技術包括:X射線計算機斷層掃描技術、正電發射顆粒跟蹤技術和磁共振成像技術。

          1、X射線計算機斷層掃描技術    

          X射線計算機斷層掃描技術(μCT)是一種非入侵的3D成像技術。射線源發射射線穿透樣本,最終在X射線檢測器上成像。通過計算機軟件,將每個角度的圖像進行重構,還原成在電腦中可分析的3D圖像。在用于評估粉末均勻性時,可提供高分辨率圖像(通常為50μm或更?。?/span>。Csoban等使用微焦點X射像(MFX)和圖像分析技術研究了氯化鉀(KC1)顆粒在片劑內的空間分布,并用該方法測得的KCI含量與電導法測得的實際KCl含量進行比較,發現兩者呈線性關系,說明方法該適用于測定多顆粒給藥系統中的顆粒分布和顆粒含量。

          表面成像工具如掃描電鏡(SEM)只能掃描物體的外表面,因此它們不能對粉末的混合情況進行全面評估。另一方面,X射線計算機斷層掃描技術具有更深層的評價顆粒材料結構特性的巨大潛力。Poutiainen等使用計算機X射線微層析技術和共焦拉曼光譜探討了顆粒結構與藥物含量的關系。利用該技術可以對高分辨率圖像進行精確的數據分析。但這種技術很難區分具有相似結構性能的材料,同時該方法是一種評價粉體均勻性的昂貴工具。

          2、正電子發射顆粒跟蹤技術

          正電子發射顆粒跟蹤技術(PEPT)是利用同位素衰變時產正電子來實現顯像的正電子發射型計算機斷房術。它可以通過跟蹤單個正電子標記的示蹤粉末混合物中的位置來提供有關混合動力學信息。放射性物質或涂有放射性物質的粒子被放入混合物中作為示蹤劑。理想的示蹤劑應該與混合物中的材料具有相似的物理表面性質。放射性示蹤劑被用來研究混合動力學參數對混合的影響。Perrault等考察了硬脂酸鎂、微晶纖維素和乳糖在V型混合器中預混的混合情況。硬脂酸鎂作為放射性示蹤劑,該研究首先驗證放射性示蹤劑可作為一監測方法,其次研究了轉速和預混組分對混合動力學的影響。該技術僅適用于小規模的研發階段,在規?;a中是不可實現的。

          PEPT是一種非侵入性技術,通過跟蹤放射性示蹤粒子的運動來評估混合過程。這種方法可以在不干擾混合狀態的情況下監測封閉裝置內粉體的混合情況。然而,由于伽馬射線的散射,可能導致監測位置的偏移。此外,為了獲得可靠的數據,必須進行多次試驗,以使示蹤劑分布在混合器的不同區域(除了滯留區域)。

          3、磁共振成像技術

          磁共振成像技術(MRI)是通過混合物中某些成分的空間分布信息提供有關混合的詳細信息。Hardy等采用MRI方法研究了油填充三聚氰胺微膠囊(MRI可見)與固體三聚氰胺微球在圓柱形容器中的混合性能。在Turbula混合機中研究了糖珠二元混合的混合和分離。其中一些珠子被摻入有機油,形成MRI可見的珠子。結果表明,對于不同大小的珠子,經過幾次旋轉后就發生了偏析。Porion等還用MRI研究了糖珠在Turbula混合機中的混合運動學。

          MRI方法的局限性在于,顆粒需要被物質(如油)涂覆才能被MRI可見,顆粒的涂層可能改變物料流動特性,這可能影響它們的混合行為。此外,相對于X射線計算機斷層掃描方法而言,空間分辨率較小。MRI通常僅限于實驗室規?;蜷_發階段,還不能用于商業應用。

          (五)光譜技術

          光譜技術已經在制藥工業得到了廣泛的應用。下面介紹不同的光譜方法及其功能。

          1、近紅外光譜

          近紅外光譜(NIR)是一種檢測分子振動躍遷的分子振動光譜方法,通過掃描樣品的近紅外光譜中,可以得到樣品中有機分子含氫基團的特征信息。通過樣品的近紅外光譜與準(參考)樣品光譜集的對比,可以分析出樣品中某一組分的含量,從而計算出混合均勻度。

          與傳統方法比較,NIR監控混合過程的方法簡、準確,并縮短了生產時間,節約了生產成本,在制藥過程在線監測中有良好的應用前景。

          NIR裝置的其他配置也已廣泛應用于制藥行業。通過在混合物的幾個位置放置幾個NIR探針,可以監測整個混合過程。Scheibelhofer等介紹了一種在混合容器上安裝多個近紅外探針的實驗裝置。這些探頭通過光纖開關與傅里葉變換近紅外光譜儀相連,從而可以監測容器內不同位置的混合行為的差異。采用偏最小二乘回歸的化學計量學模型對紅外光譜進行解析,同時使用不同有效成分含量的預混樣品進行校正。使用這種多探針裝置并結合開發的化學計量學模型分析容器內的分離和混合,可以解決人工采樣和暫停過程而造成的誤差。

          利用近紅外光譜技術分析樣品具有快速、高效、不破壞樣品等優點,并且近紅外光譜具有在線監測的優勢,可以實時了解粉體物料的混合情況,因此受到越來越多的重視。然而,當使用近紅外技術評估混合物的均勻性時,不同組分的光譜重疊將會帶來困難和挑戰。

          2、拉曼光譜

          拉曼光譜是一種散射光譜。

          對與入射光頻率不同的散射光譜進行分析可以得到分子振動、轉動方面信息。Allan等利用拉曼光譜儀,獲得了在高剪切對流混合器中混合粉末的光譜。據報告,使用該系統測量阿司匹林的采樣深度超過3.5mm,估計采樣體積約為11.095 立方厘米(相當于質量為4.99g)。用該技術考察了不同劑量阿司匹林和微晶纖維素的混合終點。結果表明,增加阿司匹林的量,需要更多的時間才能達到混合均勻的狀態。

          Vergote等使用拉曼光譜法,在具有K形混合臂的行星式混合器中檢測由鹽酸地爾硫草顆粒和石蠟蠟珠組成的二元混合物的混合。將探針置于混合容器外部的測量玻璃窗口處,并使用2個連續光譜之間的均方差來分析光譜以識別終點。 De Beer等使用拉曼光譜法檢查混合速度和加料順序對高剪切混合器中多組分混合物所需混合時間的影響。

          在最近的一項工作中,Wang等針對多組分藥粉的組成和藥粉的均勻性進行分析,研制了一種新型的宏觀拉曼系統。比較不同的采樣方法,包括單點采祥和掃描測量。研究發現,增加樣品體積可以顯著提高定量組成成分分析的精確度,尤其是對混合較差的粉末。

          與近紅外光譜相比,拉曼成像具有更少的重疊光譜和更高的空間分辨率,因此在檢測微量成分時具有更高的靈敏度。然而,這種技術比NIR更昂貴,此外當分子被激發到更高的狀態時,熒光也會在拉曼光譜中產生很大的干擾。為了消除熒光的干擾,一些研究人員提出了受激拉曼散射(SRS) 。SRS的優點是通過外差檢測消除了非共振背景。因此,SRS不受非共振背景和熒光干擾的影響,并且允許分子進行選擇性成像。

          3、熒光光譜

          熒光光譜成像技術正是利用質的熒光效應,結合熒光分析和空間成像技術,對被測物質進行定量以及定性的分析,且已經在藥物檢測、活體檢測、分子生物學、熒光免疫醫學等許多域有了廣泛應用,也是評估含量混合均勻性的潛在工具。

          熒光光譜的靈敏度高于吸收光譜法,因為它同時使用激發和發射波長。該方法成本相對較低,在低濃度下可以快速、靈敏地區分活性成分。然而,熒光強度對pH和溫度的波動很敏感。此外,該技術的適用性取決于待測組分的熒光強度相對于混合物中其他組分的熒光強度。

          4、聲發射光譜法

          顆粒對容器內表面的沖擊產生聲發射,在容器外部安裝傳感器可以用來對顆?;旌线^程進行非侵入性監測。同時可以從粒子粒子碰撞產生的聲發射信號中估計粒子的大小。這頂技術在藥學研究中十分常見,如Allan等利用粉末聲發射(AE)研究了在小型對流混合器中向微晶纖維素顆粒中加入阿司匹林的混合過程檢測,由聲發射光譜測量得到的混合剖面圖顯示,在加入阿司匹林后,AE信號增加,過一段時間后,隨著混合物變得均勻(700s),AE信號達到一個平臺期。

          之后Allan等又對NIR、聲發射和拉曼光譜3種不同技術進行了比較,結果表明這3種技術確定的混合過程的終點趨勢是相似的。然而,用AE系統在微晶纖維素中檢測阿司匹林的檢出限約為5.2%(w/w),比拉曼光譜和NIR系統的檢出限要差。

          聲發射光譜法是一種非侵入的粉體混合監測方法。與許多技術不同,如NIR需要在過程容器中設置一個光學透明窗口,這種方法能夠收集到任何類型的墻體材料后面的混合物的光譜信息,然而該技術也有一定局限性,只有通過粒子與容器壁的碰撞才能獲得聲發射光譜,因此只能表征界面的粉體成分。此外,與NIR和拉曼光譜相比,聲發射光譜法的靈敏度較差。

          九、結語

          目前,粉體混合已經發展成為一門跨學科、垮行業的綜合性極強的技術科學,在諸多領域普遍應用。粉體對象成千上萬,而且個體特性復雜,粉體混合技術面臨較大的挑戰。隨著科學技術的不斷進步,期待更深刻地揭示混合過程中粉體的運動機理,開創更高效的粉體混合設備,達到更好的混合效果和更高的混合效率。

          此外,粉體混合的在線監控技術能更好地監測和控制混合均勻性,從而減少不合格的批次,提高產品質量和生產效率。 目前最常用的粉體混合在線監測技術還是只有NIR和拉曼光譜,其他監測技術由于操作復雜、監測時間過長以及價格昂貴等因素無法應用到實際生產中。隨著科學技術的不斷發展,混合均勻度的評價和分析方法不斷推陳出新,傳感技術的快速發展,快速、準確、簡便、實用、經濟的粉體混合質量在線監測系統將能夠在制藥工業得到廣泛應用。

           

           

          參考資料

          1、German. Pow der Met allurgy Science.New York :Chemical Publishing Co.Inc,1995

          2、孫楠等,粉體混合原理及混合質量分析[J].機電信息,2012,14:42.

          3、趙洪義,綠色高性能生態水泥的合成技術[M].北京:化學工業出版社,2007:139-141.

          4、葉濤,多組分粉體混合過程的理論分析與實驗研究[D].武漢:武漢理工大學,2009.endprint

          5、尹長軍,粉體混合原理及常見工藝難題,科技創新與應用,2017,25:70~71

          6、洪曉軒等,粉體混合評價技術的研究進展,中國新藥雜志,2020,29(14)1607~1614


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