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          新聞 Company News

          超分子化學藥物簡介

          發布時間:2020-07-16 14:50:37 | 來源:【藥物研發團隊 2020-07-16】
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          之前我們介紹了小分子靶蛋白降解藥物、偶聯藥物、多肽類藥物、大環小分子藥物,以下介紹超分子化學藥物,為我們的藥物研發策略選擇和新藥研發項目立項決策提供參考。

          超分子一般是指由兩個或兩個以上分子依靠分子間相互作用(非共價鍵力)結合在一起,組成復雜的、有組織的聚集體,并保持一定的完整性,使其具有明確的微觀結構和宏觀特性。這種非共價鍵力包括靜電作用力、氫鍵、范德華力、疏水作用、π-π、離子-π作用等。

          以非共價鍵弱相互作用力為基礎,通過自加工、自組裝形成的超分子或多分子聚集體表現出與原組成分子不同的化學、物理學和生物學性質。這些超分子體系所體現出的特異功能在生物醫藥等許多領域得到廣泛應用。

          一、超分子化學的概念和發展歷程

          超分子化學最先由法國科學家J.M Lehn提出,是化學與生物學、物理學、材料科學、信息科學和環境科學等多門學科交叉構成的邊緣科學。其研究分為兩個方向,超分子化學(主-客體化學)和超分子有序組裝體化學。

          超分子化學的發展不僅與大環化學(冠醚、穴醚、環糊精、杯芳烴、碳60、杯吡咯、杯咔唑,瓜環葫蘆脲、柱芳烴等)的發展密切相連,而且與分子自組裝(雙分子膜、膠束、DNA雙螺旋等)、分子器件和新興有機材料的研究息息相關。到目前為止,盡管超分子化學還沒有一個完整、精確的定義和范疇,但它的誕生和成長卻是生機勃勃、充滿活力的。

          超分子這一術語早在20世紀30年代中期就被提出,而超分子化學的概念和術語則是在1973年提出。1987年諾貝爾化學獎獲得者,法國科學家J. M. Lehn首次提出了“超分子化學”這一概念,他指出:“基于共價鍵存在著分子化學領域,基于分子組裝體和分子間鍵而存在著超分子化學”。超分子化學是基于分子間的非共價鍵相互作用而形成的分子聚集體的化學,換句話說分子間的相互作用是超分子化學的核心。

          在超分子化學中,不同類型的分子間相互作用是可以區分的,根據他們不同的強弱程度、取向以及對距離和角度的依賴程度,可以分為:金屬離子的配位鍵、氫鍵、π-π堆積作用、靜電作用和疏水作用等。它們的強度分布由π-π堆積作用及氫鍵的弱到中等,到金屬離子配位鍵的強或非常強,這些作用力成為驅動超分子自組裝的基本方法。人們可以根據超分子自組裝原則,以分子間的相互作用力作為工具,把具有特定的結構和功能的組分或構建模塊按照一定的方式組裝成新的超分子化合物。這些新的化合物不僅僅能表現出單個分子所不具備的特有性質,還能大大增加化合物的種類和數目。如果人們能夠很好的控制超分子自組裝過程,就可以按照預期目標更簡單、更可靠的得到具有特定結構和功能的化合物。

          1987年諾貝爾化學獎授予C.J Pedersen(佩德森)、J.M Lehn(萊恩)、D.J Cram(克來姆)三位化學家,以表彰他們在超分子化學理論方面的開創性工作。1967年Pederson 等第一次發現了冠醚。這可以說是第一個發現的在人工合成中的自組裝作用。Cram和Lehn在Pedersen工作的啟發下,也開始了對超分子化學的研究。從此之后,超分子化學作為一門新興的邊緣科學快速發展起來。

          二、超分子體系分類

          超分子是由兩個或兩個以上子體系通過分子間作用力而形成的一個具有一定結構和功能的實體。超分子內的分子間作用力屬于非共價鍵,通常是靜電作用、氫鍵和范德華力等。超分子普遍存在,如酶及其底物、激素及其受體和冠醚與某些金屬的包合物都是超分子。

          超分子體系可分為環狀配體組成的主-客體體系、有序的分子聚集體和由兩個或兩個以上基團用柔性鏈或剛性鏈連接而成的超分子化合物三類。

          三、超分子化學藥物的概念和定義

          超分子化學的起源在一定程度上來自于生物體系。通過非共價鍵相互作用形成的超分子體系存在于眾多的生命活動過程中,如植物進行光合作用產生的葉綠素是卟啉環的鎂絡合物超分子等。在生物體內,超分子的主體是各種酶、受體、基因、免疫系統的抗體和離子載體的接受位點等,客體是底物、抑制劑、抗原或者藥物等,主-客體的共同協作在生物體內發揮著重要作用,因此在一定程度上可以說生命體系是一個巨大的生物超分子體系。值得一提的是,維生素B12是大環類鈷絡合物超分子,其發現者獲得1964年諾貝爾化學獎。生物體正是利用這一生物活性物質的組織形式—生物超分子體系—與細胞內各種物質的協同作用,高效且可控地完成生物體內的生命活動。利用非共價鍵相互作用和分子識別,調控、模擬生物過程中的酶催化、DNA結合、膜傳遞、細胞-細胞識別、藥物相互作用等已成為超分子化學在生命科學十分活躍的研究領域,這為新藥研發提供了一條新的途徑。該領域的多學科交叉研究,已被認為是新概念和高技術的重要源頭之一。利用這種生物超分子體系內的非共價鍵力相互作用可開發出超分子化學藥物。隨著超分子化學研究工作的深入以及超分子概念的進一步理解,超分子化學在藥學領域的延伸成為必然。

          目前,在藥物化學和生物醫藥領域尚無對超分子化學藥物準確而科學的定義,一般認為超分子化學藥物是指在生物醫藥領域,應用超分子化學的理論和原理,在藥物研發和制備中采用分子間作用力,通過分子的運動特性和結構特點,形成由氫鍵、金屬配位、范德華力、靜電作用力、疏水作用力等非共價鍵產生的超分子新型藥物。

          無論是無機絡合物還是有機絡合物,它們都是通過非共價鍵作用力形成的聚合體,依據超分子的概念,可將無機和有機絡合物(或稱為復合物)統稱歸為“超分子”。無機(金屬)絡合物通過配位鍵等形成聚合體,而有機絡合物主要是通過氫鍵、離子鍵和/或范德華力等作用力形成聚合體。

          由無機化合物與無機化合物和/或有機化合物形成的絡合物(聚合體)可稱為無機物超分子或無機超分子,如抗癌藥物順鉑是由1個無機化合物PtCl2與2個NH3分子通過配位鍵形成的無機金屬絡合物,該絡合物是由3個分子通過非共價鍵(配位鍵)形成的聚合體,因此順鉑可稱為無機超分子。

          由有機化合物與有機化合物形成的聚合體可稱為有機物超分子或有機超分子,如1個β-環糊精有機分子與1個抗癌藥物阿霉素有機分子在水溶液中形成主-客體1:1的絡合物,阿霉素進入大環化合物環糊精的空腔,因此稱之為有機包合絡合物,該絡合物是由1分子β-環糊精和1分子阿霉素通過疏水相互作用、范德華力相互作用等非共價鍵力形成的聚合體,故將其稱之為有機超分子。

          四、超分子化學藥物的優點

          從功能上看,超分子化學藥物與傳統藥物相比在安全性、不良反應、毒性上具有顯著的優勢,特別是超分子化學藥物在療效上具有靶向定向能力,這不但可以提高藥物的利用率,而且可以降低生物抗藥性,對于提高醫療質量具有突破性的作用。

          從經濟上看,超分子化學藥物具有開發周期短、開發成本低的優勢,在醫藥研發時間上有獨特優勢,在縮短超分子化學藥物的臨床實際應用時間的同時,確保超分子化學藥物開發、醫療的經濟性。

          五、超分子化學藥物的現狀

          超分子化學藥物的研究具有交叉性的特征。由于特殊的超分子結構,使得超分子化學藥物具有良好的安全性、低毒性、不良反應少、高生物利用度、藥物靶向性強、多藥耐藥性小、生物相容性好、掩蓋藥物異味、高療效以及開發成本低低、成功的可能性大等諸多優點,已在抗腫瘤、抗炎鎮痛、抗瘧、抗菌、抗真菌、抗結核、抗病毒、抗癲癇以及神經系統疾病、心血管疾病和醫學影像學領域廣泛應用,展示出良好的應用和發展前景。

          抗癌類超分子化學藥物

          抗癌類超分子化學藥物主要有環糊精包合絡合物、脂質體、納米微粒和金屬絡合物等,對癌癥的治療發揮著巨大的作用。

          1、環糊精抗癌超分子

          環糊精具有“內疏水外親水”的特殊分子結構,其適宜的疏水空腔能將疏水性藥物包結形成超分子,從而改善藥物分子的水溶性、穩定性、生物利用度、控制藥物的釋放、消除藥物的異味等,在口服給藥制劑中具有良好的應用前景。環糊精由于易得、生物相容性好、幾乎無毒副作用、化學性質穩定和與客體藥物分子包合簡單等特點,成為現代藥劑學的一種重要輔料。

          具有不同溶解性能的環糊精衍生物可以達到藥物不同釋放速率要求,目前多采用β-環糊精,特別是是結構修飾后的環糊精衍生物,如羥丙基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精等。

          β-環糊精以其適宜的空腔大小而能與疏水性的芳香族類分子較好地結合,且其價格低廉而得到廣泛的研究與應用。如阿霉素β-環糊精包合物、二氯二吡啶鉑β-環糊精包合物等超分子抗癌藥物,其抗癌藥活性都顯著優于原抗癌藥物。

          近年來,對β-環糊精進行各種修飾以提高其對藥物的運載能力已成為此領域的研究熱點。為增強β-環糊精的水溶性和包裹能力,對其進行了甲基化、磺?;?、硫烷基化等多種結構修飾,從而不同程度地增強了環糊精的包合能力與水溶性。

          β-環糊精的二聚體和線性聚合物等均可選擇性地作為多種藥物分子如抗癌藥白消安等的有效載體,進而改善藥物的理化性質。橋鏈的環糊精通過兩個鄰近的疏水空腔與一個藥物分子作用,也可以大幅度提高環糊精的包合能力。

          羧基修飾的β-環糊精衍生物比甲苯磺?;揎椀谋紵N的水溶性更大,更適合于作為藥物載體。

          2、卟啉類抗癌超分子

          卟啉環具有多齒配位及其大環結構特征,在卟啉環上改變取代基,可調節4個氮原子的給電能力,引入不同的中心金屬離子,或者改變不同親和性的軸向配體,就會使卟啉和金屬卟啉具有許多獨特的理化性質和功能。

          卟啉類抗癌藥主要是作為光動力學治療(PDT)的光敏劑,其適當的波長光激發下發生光動力反應,產生高活性的單線態氧,從而破壞靶細胞。當前,開發單態氧產率高、在紅外光區有強吸收、靶向性強的“智能載體”光敏劑成為研究的熱點。擴展型卟啉由于環的擴展使之更容易與抗磁性金屬離子形成絡合物。

          3、鉑類抗癌超分子

          金屬抗癌絡合物是一個方興未艾的研究領域。目前,在臨床廣泛使用的金屬抗癌絡合物是鉑類絡合物,非鉑類的金屬絡合物如釕、鈦、鎵等類金屬抗癌絡合物處于不同的研究階段。

          雖然順鉑和卡鉑是當今首選抗癌藥物,但其有腎臟毒性和神經毒性等副作用,且靶向性不強。因此,許多研究以順鉑、卡鉑的結構為基礎,按照經典的構效關系設計合成新的鉑類絡合物,期望降低毒副作用,提高靶向性。

          4、釕類抗癌超分子

          鉑類超分子抗癌藥物的成功開發和廣泛應用,引起了人們開發其他過渡金屬超分子抗癌藥物的廣泛興趣。由于釕絡合物的低毒性、易被腫瘤組織吸收而成為具有前途的抗癌藥物之一。目前合成的釕絡合物主要是單核絡合物,包括氨(亞胺)類、多吡啶類、乙二胺四乙酸類、二甲亞砜類等。

          一般情況下,釕類絡合物的細胞毒性與DNA的結合有關。其抗癌機理是它進入細胞核后優先與DNA結合(鳥嘌呤殘基的N7位共價鍵合),形成鏈間交聯,使DNA復制功能受阻。另一種機理是釕類絡合物進入細胞后,不是與DNA結合,而是降低腫瘤細胞的擴散。此外,肽和鎵類超分子絡合物也已引起重視,處于不同的研究階段。

          5、高分子類抗癌超分子

          一些抗癌藥物由于溶解性、穩定性、靶向性及安全性差等原因,嚴重影響藥物的治療效果。采用新型給藥系統有助于解決這一難題。在這些給藥系統中,最常用且研究最多的是以聚合物作為給藥載體,將藥物包裹或嵌入這些載體材料制成各種類型的超分子藥物,如脂質體和納米微粒等。脂質體和納米微粒給藥系統具有增加藥物溶解度、延長藥物體內的滯留時間、增強藥物靶向性及降低毒性、克服抗腫瘤多藥耐藥性等優點。目前已有許多此類藥物用于臨床,有效降低抗癌藥物的副作用、預防癌癥以及由癌癥惡化和化療所引起的疼痛,使在現有藥物的基礎上采用新的、更好的化療方法成為可能。

          (1)脂質體

          脂質體能克服多藥耐藥,可能與增加藥物在細胞內的濃度及脂質體藥物與P-糖蛋白相互作用有關,脂質體藥物對治療多種癌癥具有良好的應用前景。因此,發展脂質體作為長循環制劑,開發新的、在腫瘤局部高濃度聚集藥物的各種脂質體制劑,將是改進的抗腫瘤藥物的新趨向之一。

          抗腫瘤脂質體藥物一直是國內外開發脂質體藥物的重要研究領域之一,已有許多抗癌藥物脂質體上市,如紫杉醇磁性脂質體、順鉑隱形脂質體和奧沙利鉑脂質體、阿霉素熱敏質脂質體、阿霉素長循環脂質體等。

          (2)納米微粒

          納米微粒是一種亞微量聚合膠體顆粒,其臨床價值日益顯現,作為癌癥治療時的藥物載體備受青睞。納米技術提高了藥物在腫瘤組織上的積累,減慢腫瘤生長,有部分抗癌藥物的納米微粒已被FDA批準用于臨床。目前研究較多的是紫杉醇、絲裂霉素、5-氟脲嘧啶、阿霉素和鉑類藥物等納米微粒,有的甚至采用納米技術改進光動力療法的治療效果,研究發現采用納米沉淀法制得的紫杉醇納米微粒,與傳統方法如加增溶劑、環糊精包合等活性相當,但釋藥速度更快且大大延長其作用時間。

          抗炎鎮痛類超分子化學藥物

          嚴重的胃腸道不良反應限制了非甾體抗炎鎮痛藥物的應用。將非甾體抗炎鎮痛藥物與金屬離子絡合后則可有效降低該類藥物的胃腸道副反應,有的甚至提高了這類藥物的抗炎鎮痛作用。

          在眾多的非甾體抗炎鎮痛藥物金屬絡合物中,研究最多最成熟的是銅絡合物,如阿司匹林、布洛芬、萘普生、托美丁、雙氯芬酸和吲哚美辛等的銅絡合物。

          鑒于非甾體抗炎鎮痛藥物的銅絡合物能顯著提高抗炎鎮痛活性,在此基礎上又開發了一些具有抗炎活性的其他銅絡合物超分子。此外,其他金屬如鋅、鈀、錫和釕等與非甾體抗炎鎮痛藥物的絡合物也可起到降低毒副作用和增強母體化合物活性的作用。

          非甾體抗炎鎮痛藥物除了可通過制備成有機金屬絡合物超分子降低毒副作用外,還可將其與環糊精及其衍生物制成絡合物超分子來改善其藥效學和藥代動力學性質。吲哚美辛的環糊精包結絡合物不引起潰瘍副作用;萘普生環糊精包結絡合物明顯改善萘普生的溶解度,提高溶出速率,促進吸收,降低胃腸道刺激性,且萘普生經環糊精包合后其光毒性明顯降低;布洛芬環糊精包結絡合物顯著提高其溶解性、吸收速率和生物利用度。

          超氧化物岐化酶(SOD)是一種重要的氧自由基清除劑,主要用于炎癥的治療,是一種新型抗炎藥物,但它存在半衰期短、易受蛋白酶水解而失活、分子量偏大不易透過細胞膜等問題。將過氧化氫酶CAT與SOD制成雙酶型超分子體系,可以克服SOD存在的缺陷,顯示良好的發展前景。

          抗瘧類超分子

          抗瘧藥的耐藥性問題是嚴重影響瘧疾治療的主要問題。有機金屬絡合物作為一種新型抗瘧超分子,備受關注??汞懰幬锱c鐵、銅、金、銥等形成的有機金屬絡合物超分子顯示出良好的抗瘧應用前景。

          抗菌類超分子

          抗菌藥物的耐藥性問題是困擾臨床抗細菌感染治療的重要問題。研究發現,過渡金屬與抗生素或其他潛在抗菌化合物形成的絡合物大部分具有比配體本身更好的抗菌活性,從這些絡合物超分子篩選出良好活性的藥物分子成為藥物分子設計與合成的一個熱點領域。根據配體的結構不同可以將抗菌絡合物超分子分為喹諾酮類、磺胺類、席夫堿類、腙類、縮氨硫脲類、大環類、四環素類、維生素類、查爾酮類、鄰二氮菲類、咪唑類、吡啶酰胺類等。

          抗真菌類超分子

          抗真菌藥物的金屬絡合物超分子、脂質體、納米微粒等超分子顯示出良好的抗真菌活性、抗耐藥性、降低毒副作用等優勢。

          抗結核類超分子

          抗結核桿菌藥物的金屬絡合物超分子顯示出良好的抗結核桿菌活性、抗耐藥性、降低毒副作用等優勢。

          抗病毒類超分子

          抗病毒藥物的金屬絡合物超分子、環糊精包結絡合物超分子顯示出良好的抗病毒活性、抗耐藥性、降低毒副作用等優勢。

          抗癲癇類超分子

          抗癲癇類藥物的金屬絡合物超分子顯示出較強的抗癲癇作用。

          作用于心血管的藥物超分子

          作用于心血管的藥物對于藥的釋放速率有較高要求,有的需要迅速釋藥,有的需要持續釋藥降低給藥次數。采用環糊精及其衍生物制備成相應的包結絡合物即可滿足審述要求。

          二氫吡啶類藥物鈣拮抗劑與環糊精及其衍生物形成的包結絡合物可解決其溶解度低、遇光易氧化分解等問題。

          作為磁共振成像藥物的超分子

          磁共振成像(MRI)是一種多參數、多核種的成像技術,其基本原理是利用一定頻率的電磁波,向處于靜電磁場中的人體照射,人體各種不同組織的氫核在電磁波的作用下會發生核磁共振,吸收電磁波的能量,隨后又發射電磁波,即發射所謂的核磁共振信號,這種核磁共振信號攜帶了物質內部結構的信息,通過測量和分析,可以獲得物質的物理和化學信息,從而在物理、化學、生物、醫學等方面具有重要的應用價值。

          核磁共振造影劑的優異功效使其成為MRI日常應用中的重要輔助手段,合成具有高馳豫效率和組織或器官靶向性的造影劑,減少造影劑用藥劑量,降低毒性和成本是造影劑發展的主要趨勢。金屬造影劑絡合物超分子在MRI影像學診斷中發揮著越來越重要的作用。

          十一其他超分子藥物

          胰島素、他克莫司、布舍瑞林環糊精包結絡合物超分子及多巴胺環番大環化合物超分子等都將在提高生物利用度和療效、降低毒副作用、增強藥物穩定性等方面發揮作用。

          五、超分子藥學研究進展

          超分子藥學是超分子化學在藥學領域的新發展。該領域是一個充滿活力的新興交叉學科領域,迄今為止已有多種超分子體系應用于臨床。通過超分子體系特有的響應機制調節生物小分子的生物活性/毒性以及高效的藥物遞送,是超分子藥學領域研究的熱點之一。

          中國科學院化學研究所王樹團隊設計合成了一種新的共價連接π共軛寡聚分子與巰基的紫杉醇體系(OPV-S-PTX)。該分子通過π-π堆疊和疏水相互作用聚集,進一步通過活性氧(ROS)作用下二硫鍵交聯在腫瘤細胞內原位形成納米顆粒,從而防止排出細胞外。研究結果表明,該紫杉醇超分子化合物的毒性比紫杉醇降低145倍,對正常細胞幾乎無毒,可以極大地促進微管束在腫瘤細胞的形成,導致腫瘤細胞凋亡,顯著抑制腫瘤細胞生長。通過選擇性的原位自組裝技術可提高紫杉醇的療效,降低毒性和耐藥性。此外,該研究團隊還提出并構建了可逆抗生素超分子組裝體系,通過組裝與解組裝過程,抗菌治療時“開啟”抗生素活性,治療后“關閉”其抗菌活性,有效地延緩了耐藥性病原菌的生長。

          近些年,澳門大學王瑞兵課題組在利用新型大環分子調節生物小分子的生物活性/毒性領域取得了一系列研究進展。作為課題組的特色研究之一,王瑞兵課題組在利用新型大環分子調節生物小分子的生物活性/毒性這一研究領域展開了一系列的工作:

          1、 神經毒素MPTP會使得多巴胺神經元退化并進一步發展成為帕金森疾病,王瑞兵課題組與法國科學院David Bardelang課題組采用葫蘆脲(CB)作為合成受體,在斑馬魚模型中選擇性結合MPTP及其代謝產物MPP+,并抑制其對神經元的損傷。

          2、小分子激酶抑制劑

          小分子激酶抑制劑(SMKIs)被廣泛應用于癌癥治療,但索拉非尼(Sorafenib,簡稱SO)SMKIs在臨床應用時經常被其心臟毒性所困擾。課題組采用CB作為合成受體來包載SO形成復合物。以斑馬魚為模型的動物實驗表明,該復合物可以有效地降低SO的心臟毒性,進一步的體外及體內實驗表明該復合物可以保留SO的抗癌活性。該發現為降低SMKIs的副作用提供了新思路。

          3、苦精(DB)是吉尼斯世界紀錄中最苦的物質,通過小鼠選擇性飲水實驗,課題組發現CB通過包載苦精可以顯著地掩蓋其苦味,該工作為設計新型掩味劑提供了一個新思路。

          4、二亞苯基碘鎓(DPI)在之前的工作中被證實可以用來減少活性氧(ROS)的產生并進一步保護心血管,但同時該藥物也被證實具有心臟毒性。課題組首次探索了CB與鹵素鎓鹽(DPI)的超分子結合,并且驗證了CB和CB在促進DPI減少活性氧的同時,還能夠降低其心臟毒性。該工作不僅擴展了大環分子CB可選擇的客體分子范圍,同時也為DPI的安全使用提出了新思路。

          5、戊四氮(PTZ)是一種建立癲癇病模型的藥物,王瑞兵課題組與陸軍軍醫大學張建祥課題組通過研究發現CB與PTZ有著高度的結合強度,進一步的研究表明,在斑馬魚和小鼠這兩種動物模型上,CB可以顯著減輕PTZ引起的癲癇癥狀。該工作進一步推進了CB作為潛在神經保護劑在臨床上的應用。

          六、結語與展望

          綜上所述,通過非共價鍵弱作用力形成的超分子化學藥物已經成為一個發展迅猛、充滿活力的新興研究領域。超分子化學藥物在抗腫瘤、抗炎鎮痛、抗瘧、抗菌、抗真菌、抗結核、抗癲癇和心血管疾病及磁共振成像藥物等多個醫藥領域發揮著積極的作用,特別是在抗腫瘤、抗炎鎮痛和磁共振成像藥物等醫藥領域已有許多超分子化學藥物應用于臨床。這些超分子化學藥物能有效增強藥物的穩定性和安全性,降低毒性,消除藥物異味,克服多藥耐藥,減少不良反應,提高靶向性,改善生物相容性和藥代動力學性質,提高生物利用度,極大地增強了藥物的治療效果。更為重要的是有眾多的超分子作為臨床候選藥物正在進行研究與開發,顯示出超分子化學藥物具有很大的發展潛力。加之超分子化學藥物開發的成本低、周期短、成功可能性大,極大地鼓舞著研究者們投身于超分子化學藥物的研究與開發。隨著超分子化學的應用發展和藥學領域研究的不斷深入,細胞生物學、分子生物學、生物信息學、系統生物學、化學生物學、藥物化學、藥劑學、材料科學、物理學、化學、醫學等不同學科的不斷向前發展,超分子藥物化學正在逐漸發展成為一個獨立的學科研究領域。

          目前,超分子化學藥物研究雖然取得了許多重要進展,超分子化學藥物的主體分子涉及環糊精、卟啉、高分子及其他多類結構化合物,客體分子本身為藥物和非藥物分子等,但主要工作集中在環糊精類、卟啉類及金屬絡合物類等超分子化學藥物領域。隨著超分子化學的進一步發展和超分子藥物研究的不斷深入,超分子化學藥物的研究與開發也將進一步延伸,未來的研究可能集中在以下幾個主要方面:

          1、除持續探討客體是藥物分子形成的超分子化學藥物以外,進一步的研究將延伸到客體和/或主體分子均為非藥物分子形成的超分子化學藥物研究。

          2、持續開展以環糊精類作為超分子藥物主體分子研究的同時,探討對其他傳統大環類化合物如環番、冠醚、杯芳烴、卟啉、酞菁、環肽、葫蘆脲等作為超分子藥物主體分子的研究。

          3、金屬絡合物類超分子化學藥物的研究將更為活躍,特別是新的有機金屬配體的設計與合成將成為研究重點。

          4、高選擇性主體分子的設計合成及其新型藥物傳輸系統的研究,以便藥物更安全地到達靶器官。

          5、高載藥量超分子主體分子的設計合成及其作為藥物載體的研究。

          6、超分子化學藥物本身的溶解性、穩定性、藥物溶出度、選擇性以及安全性等相關研究。

          7、超分子化學藥物的作用機制探討。

          8、超分子化學藥物的構效關系研究。

           

          參考資料

          1、周成合等,超分子化學藥物,中國科學 B輯:化學,2009,39(3)208~252

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