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          新聞 Company News

          大環小分子藥物簡介

          發布時間:2020-07-13 17:15:17 | 來源:【藥物研發團隊 2020-07-13】
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          隨著科學技術的快速發展,藥物化學領域取得了長足進步,新的藥物分子設計技術不斷涌現,為疾病治療藥物的研發不斷提供新的路徑和新的策略。之前我們介紹了小分子靶蛋白降解藥物、偶聯藥物、多肽類藥物,以下介紹大環小分子藥物,為我們的藥物研發策略選擇和新藥研發項目立項決策提供參考。

          藥物中有一類被稱作大環小分子的藥物,它們的分子中含有大約12~20(或更多)個原子構成的大環結構。目前,臨床上已有的大環藥物有68個,大都是環肽和大環內酯,分別作注射和口服用藥,主要用于感染、炎性和腫瘤等疾病治療。線型肽環合成環肽,可增加肽的穩定性和活性,多是人為設計;而大環內酯多為天然產物或其改構物,較少分子設計所得。

          含有大環結構的小分子藥物是近20年來藥物化學關注的領域,是因為在提高藥理活性和選擇性,完善成藥性方面顯示出一定的優勢,大環結構兼顧了與靶標結合的微觀結構和藥代動力學所需求的宏觀性質。大環藥物源自于天然活性物質,近年來成環設計合成的大環藥物擴大了傳統小分子的化學空間,在一定程度上突破了熟知的類藥5原則。大環分子也為研制可藥性差的靶標和干預蛋白-蛋白相互作用的藥物開辟了新的路徑。

          藥物的作用靶向和脫靶分別產生相應的藥理作用和不良反應,根源是藥物分子與相應的生物大分子的微觀結構互補性結合所致。藥物在體內的藥代動力學(吸收、分布、代謝、排泄等)主要由藥物的宏觀性質所決定,微觀結構和宏觀性質都寓于化學結構之中。由先導物演化成候選藥物的結構優化過程,是將藥理活性(強度和選擇性)和成藥性(藥代、安全性和物化性質)以最佳配置融合于結構之中。藥物化學的原理和內涵實質上是調節二者的兼顧性。

          近年來研究大環小分子藥物成為新藥研究的活躍領域,動因是傳統小分子對一些靶標(或靶標的突變)成藥性空間狹窄,需要加以擴展,已經熟知的類藥5原則(RO5)束縛了人們研發設計的空間,而大環化合物是一種策略。

          基于受體結構研制的小分子藥物中,若在化學結構的適宜部位連接成大環,對提高活性和選擇性、藥代動力學性質和穩定性有重要影響。大環的形成是在優化結構的某個階段,將柔性的開鏈分子連接成有一定剛性的環狀分子,從而把線型分子的多種構象固定為宜于同靶標結合的活性構象,降低了結合能的熵損失,從而可提高活性和選擇性。分子成環狀結構往往也提高過膜和吸收性以及代謝穩定性,所以,研制大環小分子藥物兼具提高活性和成藥性的雙重意義。

          一、大環小分子化合物在生物醫藥中的應用

          目前,大環小分子藥物已在臨床抗菌、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤及神經系統疾病、心血管疾病、糖尿病等疾病治療中廣泛應用。

          在抗菌中的應用

          根據大環化合物的結構特點,大環小分子抗菌藥物可分為大環內酯類、環肽類、氮雜大環類等。這類大環小分子抗菌藥物由于抗菌譜廣、抗菌活性強、療效顯著和不易產生耐藥性等特點而在臨床上得到廣泛應用。

          1、大環內酯類抗菌藥物

          大環內酯類是指結構特征為分子中含有一個內酯結構的14~16元大環抗生素。近年來,細菌對這類藥物的耐藥性日益增加,目前主要開發的是酮類酯、酰內酯、氮內酯等第三代大環內酯類抗菌藥物。

          2、環肽類抗菌藥物

          由于環肽沒有C和N端的可電離性和高比率的順式酰胺鍵,使得它在體內能夠抵抗酶的降解,并提高膜通透性,因而具有良好的生物利用度;環狀結構在很大程度上也減少了結構的柔性,提高了它對受體的選擇性。伴隨著分子生物學、生物化學等技術的飛速發展,環肽類藥物越來越受到人們的青睞。

          環肽類藥物大多是抑制RNA、DNA和蛋白質合成的細胞毒類化合物,為細胞周期非特異性藥物,多具有免疫抑制作用。盡管近幾十年來人們已經發現、合成了多種此類化合物,但臨床應用的還是不多。從植物或海洋生物等天然資源中尋求新的環肽化合物,并在此基礎上進行構效關系研究和化學修飾是尋找此類藥物的重要研究方向。

          3、氮雜大環類抗菌藥物

          含咪唑環的許多藥物臨床療效顯著,但常引起貧血等毒副作用。為克服此缺點,許多研究課題組做了大量而有成效的工作。研究表明,大環鈷咪唑配合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)有較好的抑制作用,而以二甲苯橋將大環多肽與咪唑連接的大環類化合物通過促進細菌DNA的裂解而表現出良好的抗菌活性。還有一種改進的方法是將其制成大環狀咪唑鎓鹽,也取得了良好的效果。

          (二)在抗真菌中的應用

          以神經酰胺合成酶為靶點的大環小分子抗真菌藥物,使神經酰胺在真菌細胞內積累而導致真菌死亡,這類藥物有望成為一種新型抗真菌藥物。

          (三)在抗病毒中的應用

          1、抗艾滋病毒

          逆轉錄酶和蛋白酶是艾滋病毒復制過程的兩個關鍵酶。研究證實,一個好的蛋白酶抑制劑應是一個更好的野生型與耐藥型艾滋病毒蛋白酶抑制劑。通過引入大環而使抑制劑具有限定構象極大地提高了藥物與艾滋病毒蛋白酶的親和性,具有比線型抑制劑更好的抗病毒活性。另外,研究發現雙四氮雜環十四烷類化合物是一種良好的CXCR拮抗劑,在體內能抑制X4或X4/R5型艾滋病毒復制,具有良好的抗艾滋病毒作用。大環多胺類、大環多胺金屬復合物等也展現出較好的抗艾滋病毒前景。

          2、抗皰疹病毒

          萘啶是一類化學式為C8H6N2的雜環化合物。目前,萘啶類化合物的研究正受到廣泛重視。構效關系表明,氮原子在萘啶的1,6位是最佳位置,且C28位的取代和C22位較大的烴氧基對提高抗皰疹病毒活性有利。

          3、抗丙肝病毒

          在線型抗丙肝病毒藥物結構的基礎上,研究人員設計了一系列大環小分子抑制劑,研究表明,這些大環小分子化合物具有良好的抗丙肝病毒活性和代謝穩定性及生物利用度。

          (四)在抗腫瘤中的應用

          大環小分子化合物在抗腫瘤中的應用主要是阻斷微管形成、作用于核糖體亞單位、作用于端粒酶、作用于熱休克蛋白和抑制血管生成等。

          (五)在神經系統疾病中的應用

          大環小分子化合物在神經系統疾病中的應用主要是阿爾茨海默病等疾病的治療。

          (六)在心血管疾病中的應用

          大環小分子化合物在心血管疾病中的應用主要是抗動脈粥樣硬化、作用于血小板活化因子(PAE)等。

          此外,大環小分子化合物在糖尿病治療中的應用也在開展研究。

          二、大環小分子藥物設計

          目前,大環小分子藥物設計模式仍然是按照常規的藥物化學方法,優化苗頭或先導物,基于化合物與靶標的共結晶進行理性設計,經構效關系(SAR)和試錯試驗篩選出高質量活性分子,在成環的過程中,仍然是在共晶結構的指導下,輔以動力學模擬和/或量子化學計算,對線型活性分子作環合操作,通過環合位點、尺寸大小和元素構成的探索性設計,在SAR和試錯試驗中得到優化的大環結構。大環的形成多是在優化后期完成。

          有機合成反應的進步得以在溫和條件下發生C-C鍵偶聯,形成大環結構,是研究大環藥物的技術支撐。結構生物學、分子模擬和計算化學則指導大環的設計,從微觀結構上設計大環的位置、尺寸和元素組成,從而開辟了藥物創制的新領域,為研發可藥性差的靶標和干預蛋白-蛋白相互作用的藥物擴大了化學空間。

          三、大環小分子藥物研發新策略

          DNA編碼分子庫作為一項新型的藥物研發手段,將化學合成與基因編碼策略有機地結合起來,能高效構建超大規模分子庫,進行針對疾病相關靶標的高通量篩選。最近幾年,隨著DNA兼容化學反應的不斷進步,這類被稱為“掃條碼,找新藥”的技術發展迅速,被多家制藥公司用于新藥研發,獲得了一系列先導化合物。

          在學術界,一系列優秀成果推動著DNA編碼分子庫技術的進步,其中包含了我國研究人員的工作,例如:香港大學李笑宇教授研究團隊、中國科學院上海藥物所陸曉杰研究員團隊等。

          當前,多數DNA編碼分子庫遵循小分子藥物設計的Lipinski成藥原則,并在針對諸多靶標蛋白的篩選中獲得了成功,但這些靶標通常都含有明確可靶位點或小分子底物結合位點,例如激酶、蛋白酶、水解酶、磷酸酶等。這類分子庫依舊很難用于靶向表面平坦、作用面積大的疾病靶標,例如被認為小分子“難成藥”的蛋白相互作用靶標。

          大環分子,因其能夠和蛋白表面的廣泛區域進行結合,被認為是靶向蛋白相互作用的優勢結構。如果將大環分子和DNA編碼分子庫結合起來,將為新藥研發帶來新的驅動力。

          重慶大學藥學院李亦舟研究員和瑞士蘇黎世聯邦理工學院Dario Neri教授實驗室合作,實現了基于恒定大環骨架的DNA編碼分子庫的合成與篩選。相關研究工作發表在Nature Chemistry  雜志上。

          在該研究中,研究團隊使用一個恒定β-折疊大環結構作為DNA編碼分子庫的骨架。該大環骨架由十個氨基酸殘基組成,包含兩條反平行β-折疊和兩個Gly-Pro構成的β-轉角結構。由于兩條反平行β-折疊支撐,三個多樣化位點指向折疊平面同一側。該骨架的空間取向性有利于多樣化模塊與靶標蛋白形成大作用面,并能促進模塊間產生協同效應,提高親和力及選擇性。通過3輪“拆分與合并”策略的DNA編碼化學反應,對該恒定大環結構骨架進行多樣化衍生,合成了包含35,393,112個成員的分子庫。

          針對不同靶標蛋白,研究團隊篩選該DNA編碼大環分子庫,獲得了多樣化的特異性大環配體。這些靶標包括碳酸酐酶IX、辣根過氧化物酶、端粒聚合酶1、人血清蛋白、α1酸性糖蛋白、鈣調蛋白、前列腺特異抗原和腫瘤凋亡因子。該研究結果表明,即使是針對像腫瘤壞死因子這樣被認為小分子“難成藥”的靶標,通過合理的大環結構骨架設計,也能夠實現從同一DNA編碼分子庫中獲得與不同蛋白靶標對應的活性化合物。

          研究團隊進一步對篩選所獲得的大環配體的功能化應用進行了探索。研究表明,對含有前列腺特異抗原的組織進行免疫熒光染色,相應的大環配體能夠獲得與商業化抗體相同的效果。在對皮下移植瘤裸鼠進行體內分布研究中,研究團隊發現連接近紅外成像染料的大環配體能有效靶向表達碳酸酐酶IX的腫瘤組織。

          此外,利用分子庫中恒定大環骨架的結構特定,研究團隊進一步將靶向鈣調蛋白的大環配體發展成為光交聯探針,并證明了該探針具有靶標選擇性。

          研究團隊發展了基于恒定大環骨架的DNA編碼分子庫的合成與篩選技術。盡管所獲的配體在親和力方面存在局限(通常在μM級別),但通過對DNA編碼大環分子庫的進一步設計,研究人員有望解決一些傳統藥物研發的難題,甚至挑戰目前藥物化學較難實現的蛋白相互作用靶標,有望成為大環小分子藥物研發的一種新策略。

          四、環肽藥物

          環肽藥物大致可分為環肽和釘固肽兩類。

          (一)環肽藥物

          環肽是肽鏈成環狀結構,主要由氨基酸組成的大環化合物。環肽藥物可有不同的結構類型,完全由氨基酸組成的環肽可以是N-端與C-端首尾相連的環肽,如環孢菌素,這類環肽類藥物由于多為N-甲基氨基酸,對蛋白酶比較穩定,是少有的可口服環肽。

          環肽還可以由兩個相隔開的半胱氨酸形成二硫鍵而形成大環,一些內源性多肽常含有二硫鍵,形成穩定構象,化學性質也穩定。此外,側鏈上的羧基或氨基之間、或與末端的氨基或羧基形成內酰胺,也可以形成大環結構。內源性環肽仍有代謝穩定性問題,可在不影響大環構象和活性的前提下,改變個別氨基酸(非天然,D構型等)以提高代謝和/或化學穩定性。

          環肽還可以與糖片段形成糖肽,萬古霉素是肽鏈與聯苯和二苯醚組成的大環化合物并綴合糖分子而成,肽片段與細菌合成胞壁前體Lys-D-Ala-D-Ala形成5個氫鍵結合的網絡,成為強效的抗菌藥物。為克服萬古霉素耐藥進行結構修飾,2009年獲批上市的特拉萬星和2014年獲批上市的達巴萬星以及奧利萬星沒有改變肽環的骨架,只是在環上引入了親脂或親脂-親水片段,增強對耐藥菌的敏感性。

          抗真菌藥物阿尼芬凈是脂環肽藥物,于2006年獲批上市,為含有正己氧基三聯苯的環肽。阿尼芬凈是棘球白素的改構物,由21元環擴為22元環。

          (二)釘固肽

          30年前,研究肽類化合物大多都是聚焦于非肽化和肽模擬物。隨著對許多蛋白的非可藥性和蛋白-蛋白相互作用(PPI)的深入認識,以及肽化學和生物藥劑學的發展,直接研制肽類藥物已經成為重要領域,其中釘固肽就是近20年來發展的技術平臺。

          釘固肽是在α螺旋肽鏈上將隔位的殘基用烴基或其他片段相連而形成大環結構的修飾肽。

          PPI是細胞和生理機能的重要載體,PPI是在較大范圍內發生結合,雖然結合有熱域之說,但仍因是在較平坦的界面上作廣域結合,小分子藥物干預PPI仍難度很大,而肽分子可與蛋白有較廣泛的結合面,是研制作用于PPI的活躍領域。

          發生PPI最常見的肽為α螺旋,當肽鍵的α碳被雙取代可提高螺旋的穩定性。若α螺旋上兩個相隔的殘基的側鏈以共價鍵形成環橋連接,可使螺旋構象穩定化,這種肽稱作釘固肽,猶如釘固釘對肽作加固。

          用烴基釘固的α螺旋肽不僅可穩定呈現生物活性的構象,還能提高對蛋白酶的穩定性,而且由于兩親型分子能夠穿透細胞膜,使得全烴釘固肽不僅能與膜蛋白發生PPI,而且可進入細胞內發揮作用。

          此外,從結構特征分析,釘固肽與普通肽不同,它克服了后者未呈結合狀態的分子在溶液中多種構象存在,降低了與靶標蛋白結合重構活性構象所耗費的能量(熵損失),因而活性提高。

          α螺旋肽的每一個螺旋含有3.6個氨基酸殘基,為了在同一側面上形成釘固裝置,應在是在第i、i+4、i+7的位置上形成,殘基側鏈上有功能基的氨基酸,如Lys、Asp、Cys以及非天然氨基酸之間可按照上述間隔位置形成共價結合的釘固肽。更多的是在擬固定的兩個位置的氨基酸α位預構連接成環的片段,經特定的化學反應,偶聯成釘固環,應用最多的是全烴釘固肽。有機合成化學提供了多種催化環合活性的試劑。

          為了提高釘固肽的活性和穩定性,需要進行分子設計、構效關系和試錯試驗,分子設計中有以下諸要素:

          (1)兩個釘固殘基的距離的優化,即(i,i+4)或(i,i+7)的選定,而且肽鏈上可組裝兩個或以上的釘固裝置。

          (2)兩個釘固原子的構型有4種可能,即(R,R)、(R,S)、(S,S)、(S,R),這需要SAR分析確定。

          (3)全烴環的大?。礋N基的大?。?/span>,偶聯后雙鍵的位置,雙鍵的E/Z構型等。

          以上幾個因素可有不同的組合,分子模擬可作出預判,SAR加以優化。設計中可用Monte Cario或分子動力學模擬等計算化學作為輔助。

          釘固肽作為另類大環分子,雖然仍有許多技術問題尚待解決,迄今為止尚無成功的釘固肽上市,但有潛在的發展優勢,是肽類藥物新的生長點,尤其在作用于細胞因子和信號傳導的蛋白-蛋白相互作用中扮演著重要的角色。

          五、大環超分子化學藥物

          隨著大環化學的迅速發展,種類繁多的大環化合物在諸如分子自組裝、分子識別與仿生研究、藥學等領域得到廣泛研究與應用,特別是大環類藥物的研究與開發尤其引人注目。

          在化學藥物治療中,提高它們的治療指數是當今藥物研發創新的重要趨勢。人們希望藥物能夠專一、有效地與靶點作用而起得治療效果,但是人體內部是一個極其復雜的生理環境,很多藥物由于水溶性、脂溶性等因素影響難以到達病灶部位,運用超分子載體協助運輸(有的以前藥的形式)是一種行之有效且常用的方法。

          用具有獨特的結構和高選擇性的大環化合物所形成的大環類超分子藥物,通過弱相互作用,如靜電作用力、氫鍵、范德華力、疏水作用、π- π、離子-π

          作用等,不僅可根據其設計目的不同能在藥物釋放、分子識別、模擬酶、分子開關等方面起著重要作用,而且能大大改善藥物的溶解度、生物利用度及實現靶向作用等,因此大環超分化學藥物為化學藥物治療提供了新的推動力。許多工作對超分子化合物的研究顯示了其廣泛的醫藥應用前景,有關大環超分子化學藥物的研發日益倍受關注。

          超分子化學的發展與大環化學(冠醚、穴醚、環糊精、杯芳烴、碳60、杯吡咯、杯咔唑,瓜環葫蘆脲、柱芳烴等)的發展密切相關。目前已報道的大環超分子化學藥物主要有環糊精類、環番類、氮雜冠醚類、杯芳烴類、杯吡咯類、卟啉類、杯咔唑類、瓜環葫蘆脲類、柱芳烴類等。

          (一)環糊精類超分子化學藥物

          環糊精(CD)具有獨特的空腔結構,是一種典型的超分子主體,能與小分子或大分子的一部分形成水溶性包合物,在人體中具有低毒性和不誘發免疫性反應等特點,使它成為藥學、化學和生物學等領域的研究熱點。

          一些水溶性差、遇光易氧化分解、體內代謝不穩定、體內吸收慢、生物利用度低的藥物,制成環糊精包合物后能有效地解決這類問題。

          環糊精可以與許多藥物形成非共價鍵復合物,因而在藥物傳輸方面具有獨到之處。但是,環糊精也存在一些缺陷,因而對環糊精進行了各種修飾。近年來,各種取代型、聚合型的環糊精成為該領域的研究重點。如環糊精聚合物極易溶于水,在藥物劑量范圍內即使長期服用,也未見毒性和免疫原性,且可以設計出電中性、正電性和負電性聚合物。該系列環糊精聚合物不僅能與小分子藥物復合,而且也能很好地承載諸如核酸等大分子藥物。當小分子藥物與這類環糊精聚合物復合后,可以增加藥物的溶解度、提高其穩定性、降低毒副作用、改善藥代動力學特征等。更突出的是,與被動性的藥物載體不同,該環糊精聚合物對生理機能和微環境條件有不同反應,因此,能設計出藥物體系,使藥物在適當的時間和部位釋放。另外,由于橋基結構和橋聯方式多種多樣的橋聯環糊精表現出比單個環糊精具有更好的鍵合能力和分子選擇性,在人工仿酶、分子識別、藥物載體等方面已取得可喜的進展。

          環番類超分子化學藥物

          環番是由一個或多個芳環和一條或多條碳鏈或僅為一個鍵組成的環外有環的多環烴型有機化合物。

          在超分子化學中,環番作為一種人工受體,其是由短間隔基(架橋)連接2個或者更多個芳香化合物而形成的籠型大環化合物。通過改變或者調控芳香化合物的種類、架橋的種類及其數量,可以很方便地賦予環番諸如氫鍵、靜電作用、疏水作用、π-π、離子-π作用等物理化學性質,從而使其兼備了冠醚、環糊精和多齒配體的一些特性。

          隨著環番化學的發展,越來越多的環類化合物(特別是具有手性的環番化合物)被合成出來,由于它們具有分子識別和光學性質等諸多性質,從而使其在主客體化學、分析化學、催化劑、人工酶、藥物化學以及材料科學等領域都具有巨大的應用潛力。目前,有關環番的合成方法報道很多,主要有高度稀釋法、模板法、催化法、氧化偶聯法、化學水解法等。

          利用環番的分子識別特性,可作為藥物位置定向傳輸的載體,制成的環番類超分子化學藥物可以提高藥物的選擇性。

          (三)杯芳烴類超分子化學藥物

          陰離子在整個自然界都發揮著重要作用,現在陰離子配位化學已成為分子識別領域的研究熱點。但由于陰離子本身所具有的特性,如可以低電荷密度、大小可調、電荷取向可變等,使得陰離子受體設計與應用受到極大的挑戰。

          杯芳烴作為新一代大環化合物的代表受到廣泛關注,它在識別、結合、輸送一些生理陰離子如硫酸鹽、磷酸鹽、氯代物等方面起著重要作用。杯吡咯作為陰離子受體已進行了廣泛研究,但由于只能結合小的陰離子而大大限制了其應用范圍。近年來設計合成的雙吡咯杯環化合物在這方面有了很大的突破,它們對陰離子表現出強的親和力和合理的選擇性。

          (四)氮雜冠醚類超分子化學藥物

          氮雜大環具有良好的熱力學和動力學穩定性,成為影像學診斷MRI配體的重要研究對象。目前廣泛應用的六個臨床顯影劑中就有釓噴酸葡胺和釓雙胺兩個氮雜冠醚類化合物。

          為了提高顯影劑的專一性和減少副作用,引入尋靶基團是當前研究的熱點。氮雜冠醚類超分子化學藥物作為一種尋靶基團,在提高顯影劑的專一性和減少副作用方面具有獨特的優勢。

          (五)卟啉類超分子化學藥物

          超分子卟啉化合物分子識別及應用是近幾年發展起來的。這一研究領域具有巨大的應用前景,如它在光電、生物模擬氧化、太陽能貯存、氣體傳感器、模擬天然產物、催化作用及在醫學上超分子卟啉用于光療等領域受到人們的高度重視。卟啉是葉綠素和血紅素的主要成分,它具有細胞內聚集惡性腫瘤的能力,當激光或熱中子流照射腫瘤時,卟啉能分離氧殺死細胞。當它與其它藥物結合時,具有更好的藥效。近年來,俄羅斯腫瘤中心首次合成了系列高安全性的含磷卟啉藥物,在實驗鼠模型的實驗證明,這類藥物具有高效抗腫瘤作用。因此,開發卟啉類超分子化學藥物,并研究它們的性質具有非常重要的意義。

          大環類超分子化藥物還有多類,應用較為廣泛,顯示出很大的發展潛力。近些年來超分子藥物的研究與開發取得了顯著成果,已在臨床上形成巨大的影響??梢韵嘈?,隨著化學合成技術的不斷發展,超分子化學藥物將越來越受到人們的重視,它不但能改善藥物的理化性質和提高療效,更重要的是對它在體內藥物排泄和解毒機理的研究,有利于發現新的安全有效的藥物。

           

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