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          新聞 Company News

          抗新冠病毒感染潛在藥物作用靶點和潛在治療藥物研究綜述

          發布時間:2020-06-08 15:37:53 | 來源:【藥物研發團隊 2020-06-08】
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          新冠病毒導致了全球前所未有的疫情,也促進了人類前所未有的努力和全球協作。截至目前,已經發布了1000多個新冠病毒基因組,發表了成千上萬篇相關研究論文,新冠病毒感染疾病的病理學、病原學、臨床醫學、醫學診斷學、醫學檢驗學、基因組學、蛋白質組學、轉錄組學以及化學組學、代謝組學和藥物作用靶點等被不斷揭示,為疫情防控和相關治療藥物及疫苗研發提供了強有力的科學支撐。

          一、新冠病毒

          新冠病毒屬于正義單鏈RNA病毒。我們用拆解法來理解這個概念。病毒是指無法憑借自身繁殖,只能依靠“寄生”于宿主細胞,才能生存和繁衍的一種介于生命體和非生物體的有機體。病毒最基本的構成包括核酸(RNA或者DNA,是病毒的遺傳物質)以及蛋白質組成的外殼。單鏈RNA是指病毒的核酸為單鏈RNA。正義是相對于負義而言的,正義的單鏈RNA可以直接被核糖體(可以讀取mRNA序列所包含的遺傳信息,并使之轉化為蛋白質中氨基酸的序列信息,以合成蛋白質)翻譯,生成病毒所需要的蛋白質。

          總而言之,新冠病毒就是一種遺傳物質為單鏈RNA,且其可以直接被宿主細胞的核糖體翻譯成蛋白質的病毒。

          二、新冠病毒感染細胞的機制

          新冠病毒在通過皮膚黏膜進入體內后,想要進入細胞,首先需要和受體結合??茖W家通過研究發現,新冠病毒是使用自己的刺突蛋白(簡稱S蛋白),與細胞上的血管緊張素轉化酶2(簡稱ACE2)受體結合來完成的。怎么理解呢?這個過程就好像用鑰匙開門一樣,細胞膜是一扇大門,受體ACE2是門上的鎖,病毒的S蛋白則是鑰匙。當鑰匙插入鎖里以后,細胞膜的大門被打開,病毒就能進去了。在兩者結合以后,細胞膜對病毒進行吸附和內化,病毒進入細胞質后脫殼,釋放基因組。

          在基因組被釋放入細胞質以后,病毒的RNA會與宿主細胞的核糖體結合,開始翻譯出兩串長長的像糖葫蘆一樣的蛋白質。緊接著,蛋白質水解酶就像一把小剪刀一樣,把這兩串蛋白質剪切開,成為了病毒繼續組裝、復制的酶和蛋白質。

          新生成的酶中有一個叫RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp),它的作用就是復制形成新的病毒RNA。RdRp復制正義鏈,產生負義鏈,再以負義鏈為模板,生成大量的正義鏈,完成了RNA的復制。新的病毒RNA和通過水解酶產生的蛋白質結合,組裝成了大量的新的病毒,并從原宿主細胞中釋放出來,繼續去狩獵新的目標,感染其他細胞和/或其他宿主。

          以上就是新冠病毒進入細胞、完成繁殖的機制,也就是新冠病毒感染的機制。理解了這些機制,我們就可以從新冠病毒感染宿主的機制著手,看一看有哪些環節是可以通過藥物來進行干預的。

          三、抗新冠病毒感染潛在藥物作用靶點

          大體來說,抗新冠病毒感染的藥物作用機制可以歸納為兩大類,一類是阻止病毒和宿主細胞結合,另一類是阻止新病毒在宿主細胞內的產生。如果要阻止病毒和宿主細胞結合,那么作用的靶位就是S蛋白或者ACE2等。如果要阻止新病毒的產生,那么作用的靶位就是RdRp或者蛋白質水解酶等。

          科學家們利用生物信息學和結構基因組學的方法系統性分析了新冠病毒(SARS-CoV-2)所有基因編碼的蛋白質,并且將基因序列與SARS-CoV和MARS-CoV等冠狀病毒進行了比對,通過同源建模的方法構建了19個新冠病毒蛋白和1個人類宿主的蛋白的同源結構,基本涵蓋了對于冠狀病毒RNA復制、翻譯、結構組成、入侵宿主細胞以及干擾宿主固有免疫等至關重要的所有蛋白靶點,對于進一步發現特異性靶向新冠病毒的抑制劑提供了理論基礎。

          科學家們詳細分析了對于冠狀病毒至關重要的靶點的篩選結果,包括3C樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease,3CLpro)、木瓜樣蛋白酶(papain like protease,PLpro)、RNA聚合酶(RNA polymerase,RdRp)、S蛋白(Spike)、人類受體ACE2酶、人類蛋白酶TMPRSS2等,并從蝙蝠基因組學研究發現廣譜抗病毒藥物靶點和抗新冠病毒潛在藥物分子。

          病毒與宿主細胞識別和結合相關靶點

          1、血管緊張素轉換酶2(ACE2)

          ACE2是一種細胞表面受體和肽酶,可切割血管緊張素II和其他肽激素。ACE2是SARS冠狀病毒刺突蛋白的已知結合物?,F在,新的功能研究表明ACE2也是SARS-CoV-2進入宿主細胞的公認受體。穩定表達ACE2的細胞系被SARS-CoV-2病毒高度轉導,而用抗ACE2抗體治療可減少病毒進入。這些發現使ACE2-spike相互作用成為抗病毒治療的理想靶標。

          2、跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)

          TMPRSS2是一種已知可切割ACE2和冠狀病毒突刺蛋白的細胞表面蛋白酶。其對ACE2的切割促進了病毒的入侵,而對刺突的切割則引發了病毒顆粒,用于膜融合進入宿主細胞。最近的研究證實,TMPRSS2酶活性是肺細胞SARS-CoV-2感染的必要條件,抑制TMPRSS2可以減少病毒進入細胞。

          3、弗林蛋白酶(Furin)

          弗林蛋白酶是一種蛋白酶,可將無活性的前體蛋白裂解為有生物活性產物。值得注意的是,它可以裂解病毒包膜蛋白,包括HIV、流感、登革熱病毒、埃博拉病毒和某些冠狀病毒。盡管在SARS冠狀病毒中未發現弗林蛋白酶特異性切割位點,但已在SARS-CoV-2穗蛋白的蛋白序列中發現了一個位點。自從提出弗林蛋白酶抑制劑以來,人們一直在尋找新的SARS-CoV-2治療藥物。

          4、CD147

          CD147是細胞表面糖蛋白,屬于免疫球蛋白超家族。分化簇147(也稱為Basigin和EMMPRIN)被認為是SARS-CoV-2突刺蛋白的可能替代受體。一種稱為meplazumab的抗CD147抗體可抑制病毒感染。據報道,SARS-CoV-2會感染表達低水平ACE2的T淋巴細胞,從而支持CD147作為替代進入受體的可能性。

          病毒進入宿主細胞途徑相關靶點

          除了與宿主細胞膜直接融合外,SARS-CoV-2還可以通過內吞作用進入。該途徑涉及了病毒參與內體形成的關鍵蛋白。

          1、磷脂酰肌醇3-磷酸5-激酶(PIKFYVE)

          胞吞作用是病毒進入宿主細胞的另一種方式,部分受磷酸肌醇脂質調節。PIKFYVE激酶合成了早期內體所需的一類磷酸肌醇。已經發現PIKFYVE的活性是SARS-CoV-2通過內吞作用感染人細胞的必要條件。PIKFYVE抑制劑阻止SARS-CoV-2進入人體細胞。

          2、通道蛋白(TPC2)

          TPC2在人體內編碼為TPCN2,是在溶酶體膜中表達并被磷酸肌醇激活的鈣通道相關蛋白。據報道,TPC2在SARS-CoV-2的內吞作用中必不可少,抑制TPC2可減少病毒進入細胞。

          3、組織蛋白酶L(CTSL)

          組織蛋白酶L是一種溶酶體pH依賴性蛋白酶,已知它可以通過引發病毒進行膜融合而介導SARS-CoV進入細胞,抑制CTSL可降低SARS-CoV-2對細胞的感染。

          4、液泡型H+ATPase(V-ATPase)

          V-ATPases充當質子泵,將質子驅動到內體和溶酶體中,從而降低了pH值。pH依賴性蛋白酶(例如組織蛋白酶)需要在酸性環境中才能完成SARS-CoV-2的內吞作用,抑制V-ATPases可以阻止SARS-CoV-2對細胞的感染。

          病毒復制相關靶點

          提取病毒基因組RNA后,多蛋白和成熟的非結構蛋白被翻譯和加工。多亞基復制酶-轉錄酶復合物(RTC)的組裝導致新基因組RNA的轉錄和合成。宿主翻譯機制導致所有蛋白質的產生,包括包膜蛋白(M,E,S)被插入內質網。內質網-高爾基體中間腔室(ERGIC)介導新病毒顆粒的組裝和成熟,直到它們通過胞吐作用最終釋放出來。

          1、木瓜樣蛋白酶(PL pro)

          SARS冠狀病毒家族的表達類木瓜蛋白酶在三個非結構蛋白的蛋白水解處理功能NSP1,NSP2和NSP3。SARS-CoV PL pro晶體結構已解決了這個問題,PL pro抑制劑可以抑制SARS-CoV-2復制。

          2、主要蛋白酶(Mpro)

          Mpro也稱為3C樣蛋白酶或3CL pro,負責處理SARS冠狀病毒的其余非結構蛋白,包括RdRp和復制酶-轉錄酶復合物(RTC)的其他亞基。最近已經報道了SARS-CoV-2 Mpro的晶體結構,可用于相關藥物的設計。

          3、RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)

          冠狀病毒的RTC在基因組病毒RNA的復制和亞基因組RNA的轉錄中起作用。該復合物由多個非結構蛋白亞基組成,包括RNA依賴性RNA聚合酶(nsp12)、RNA解旋酶和5'-三磷酸酶(nsp13)、核糖核酸外切酶ExoN(nsp14)和持續性鉗位(nsp7和nsp8)。SARS-CoV-2 RdRp(復合為nsp12-nsp7-nsp8)的晶體結構已解決,為候選藥物研究提供了可能的結合和抑制機制。

          4、核糖核酸外切酶外顯子

          外顯子,或冠狀病毒nsp14,是校對3'-5'核糖核酸酶,有助于對在RNA復制中的錯誤修復,例如那些引起保護抗病毒核苷抑制劑。已發現丟失ExoN校對可增強remdesivir的抗病毒作用。

          5、宿主蛋白MTHFD1

          2020年3月31日,清華大學結構生物學高精尖創新中心譚旭課題組在論文預印本網站BioRxiv在線刊登了題為《Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy》的最新成果。該研究由譚旭課題組與杜克-新加坡國立大學醫學院的王林發課題組合作完成,通過對蝙蝠基因組進行功能篩選發現鑒定了一系列病毒依賴的宿主基因,并最終發現宿主蛋白MTHFD1的抑制劑carolacton可有效抑制新冠病毒復制。該研究成果不僅能助力新冠病毒藥物研發,有力抗擊疫情,更為人類未來抗擊突發病毒流行打下基礎。

          病毒感染引起的免疫反應相關靶點

          現在,臨床報告和新研究將SARS-CoV-2感染與威脅生命的并發癥(稱為細胞因子風暴綜合征)聯系起來。細胞因子風暴的特征是促炎性細胞因子的失控升高,免疫細胞的過度招募以及導致組織和器官損害的全身性炎癥。為了解決細胞因子風暴,已經提出了一種聯合治療方法,不僅針對病原體,而且針對免疫反應途徑的關鍵組成部分。

          細胞因子,包括趨化因子,白介素、干擾素和腫瘤壞死因子(TNF)是介導炎癥的小分泌蛋白。被發現有嚴重新冠肺炎(COVID-19)需要重癥監護的病人有促炎細胞因子的血漿水平較高的G-CSF、IP10、MCP1、IL-6、MIP1A和TNFα 21等。某些細胞因子的靶向治療,例如抗TNF抗體、抗IL-6抗體等,已被提出作為限制COVID-19嚴重程度的一種手段。

          細胞焦亡相關靶點

          膿毒癥是一種由病原微生物感染引起的宿主抗感染免疫失調導致的系統性炎癥反應綜合征,也是重型和危重型新冠病毒感染患者的主要臨床癥狀之一,是導致患者死亡的主要原因。迄今為止,針對膿毒癥的臨床治療手段仍十分有限,主要依賴于抗生素的使用和臨床重要作用監護;相關靶向藥物的研發多集中于針對模式識別受體-Toll樣受體的抑制和對促炎因子的靶向中和,但臨床效果并不顯著。

          最近研究發現,膿毒癥與一種被稱為焦亡的炎性細胞死亡過程密切相關,這是一種常見于病原體感染狀態的程序性細胞死亡機制。在焦亡過程中,免疫細胞釋放促炎癥細胞因子,同時細胞發生腫脹與裂解。釋放的細胞因子會招募其他免疫細胞來抵抗感染并導致組織炎癥,增強宿主的防御反應;焦亡的發生可促進機體清除入侵的病原體。而焦亡程序的過度激活則是膿毒癥中免疫失調的重要原因。免疫細胞短時間內大量焦亡則會引起強烈的炎癥風暴和器官功能障礙,同時導致免疫細胞耗竭。

          近年來的研究顯示,宿主表達的Gasdermin D(GSDMD)是焦亡途徑中的關鍵執行分子,該蛋白可以被宿主炎癥小體激活的炎性半胱天冬蛋白酶剪切釋放出活化的N末端GSDMD,N末端GSDMD可與定位于細胞膜內側的磷脂結合,并在膜上形成孔洞,導致胞質成分的釋放以及細胞破裂。因此,GSDMD同時調控免疫細胞的死亡與相關炎癥因子的釋放?;诩毎蛣游锏囊幌盗袑嶒炓脖砻?,GSDMD的缺失能夠顯著抑制脂多糖(LPS)或感染引發的細胞焦亡以及膿毒癥的發生,GSDMD被視作膿毒癥治療藥物開發的新型理想靶點。

          2020年5月4日,來自中科院上海巴斯德研究所的劉星研究員與美國哈佛大學醫學院Judy Lieberman教授及吳皓教授合作在Nature Immunology雜志上發表題為FDA-approved disulfiram inhibits pyroptosis by blocking gasdermin D pore formation的研究論文,該研究發現GSDMD是新冠病毒感染引發膿毒癥治療藥物開發的新型理想靶點。

          四、抗新冠病毒感染潛在小分子藥物

          根據以上新冠病毒感染宿主細胞的機制和藥物作用靶點研究結果,從新冠病毒感染宿主細胞的不同階段、不同環節進行干預,篩選出具有潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物進行開發。

          TMPRSS2抑制劑

          甲磺酸卡莫他司是一種TMPRSS2抑制劑,可以減少新冠病毒進入細胞。

          PIKFYVE抑制劑

          apilimod和YM201636是一種PIKFYVE抑制劑,能顯著降低新冠病毒進入細胞。

          TPC2抑制劑

          粉防己堿是一種TPC2 抑制劑,可以抑制新冠病毒進入細胞。

          CTSL抑制劑

          E64D和SID26681509是一種CTSL抑制劑,可以顯著抑制新冠病毒對細胞的感染。

          V-ATPase抑制劑

          巴菲洛霉素、氯化銨和氯喹具有抑制V-ATPase的作用,可以阻止新冠病毒進入細胞。

          PL pro抑制劑

          一種鉛化合物GRL0617具有抑制PL pro的作用,可以抑制新冠病毒的復制。

          此外,研究表明,雙硫侖可作為MERS-CoV PLpro的變構抑制劑,也可作為SARS-CoV PLpro的競爭性抑制劑,而雙硫侖和6-硫鳥嘌呤或霉酚酸對MERS-CoV PLpro的協同抑制作用則表明了聯合用藥的潛力。

          Mpro抑制劑

          telaprevir、boceprevir、rupintrivir以及α-酮酰胺抑制劑、洛匹那韋和利托那韋、達魯那韋具有抑制Mpro的作用,可以抑制新冠病毒復制。

          RdRp抑制劑

          瑞德西韋是ATP的選擇性核苷酸類似物,具有抑制RdRp的作用,可導致RNA合成終止。

          核苷類抗病毒感染藥物

          利巴韋林屬于合成核苷類抗病毒藥物,對多種DNA和RNA病毒有抑制作用。國家衛健委新冠肺炎診療指南推薦利巴韋林用于抗新冠病毒感染疾病的治療。

          核苷類似物

          法匹拉韋是一種核苷類似物,可競爭結合RNA聚合酶,抑制新冠病毒復制繁殖。

          十一血凝素抑制劑

          阿比多爾是一種血凝素抑制劑,通過抑制細胞表面的血凝素,從而阻斷病毒復制,是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物。

          十二酪氨酸激酶抑制劑

          研究顯示,酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼可抑制SARS-CoV和MERS-CoV生命周期的早期階段,細胞感染的前4個小時內添加伊馬替尼,可抑制SARS-CoV和MERS-CoV基因組RNA和mRNA的產生,而在細胞感染后5小時效果顯著降低,伊馬替尼通過特異性抑制冠狀病毒與細胞膜融合,從而抑制病毒進入細胞以及抑制進入細胞的病毒的基因組復制,選擇性高、不良反應少。

          十三α 1-AR拮抗劑

          來自約翰斯·霍普金斯金梅爾癌癥中心的研究人員在一篇新的論文中解釋說,一種名為哌唑嗪(Prazosin)的藥物可以用來預防新冠肺炎患者出現的被稱為細胞因子風暴綜合征的免疫反應加劇。

          哌唑嗪是一種α 1AR拮抗劑,可以預防新冠病毒感染引發的細胞因子風暴,使感染新冠病毒的患者需要機械通氣和死亡的可能性明顯降低。

          十四GSDMD抑制劑

          中科院上海巴斯德研究所劉星研究團隊的研究顯示,雙硫侖能顯著抑制GSDMD所致的脂質體滲漏,刺激與電轉脂多糖(LPS),分別觸發經典和非經典途徑誘導炎癥小體引起的細胞焦亡,能顯著抑制這兩種途徑誘導的細胞焦亡。進一步研究發現,雙硫侖不影響炎性Caspase對GSDMD剪切,但可以直接抑制切割后的N末端GSDMD的成孔活性,表明雙硫侖直接靶向作用于GSDMD的成孔過程。

          為了深入探究雙硫侖的抑制機理,研究團隊通過液相色譜-串聯質譜分析了雙硫侖處理的GSDMD蛋白,發現其191位半胱氨酸(Cys191)被雙硫侖分子的一半對稱結構所修飾。后續實驗檢測了炎癥小體通路中的其它關鍵事件,包括炎性caspase的活化、IL1β的剪切成熟等,發現雙硫侖對以上過程皆無明顯影響。這些結果表明雙硫侖對焦亡的抑制作用是通過修飾GSDMD特異性地阻斷其成孔活性所實現。最后,研究團隊又通過腹腔注射LPS的方法構建了小鼠膿毒癥模型,發現在雙硫侖處理下,膿毒癥小鼠的炎癥水平大幅度降低,存活水平也得到顯著提升。

          綜上,通過大規模篩選發現了雙硫侖對GSDMD成孔和細胞焦亡過程具有顯著抑制作用;該分子可以修飾GSDMD的191位半胱氨酸殘基,從而抑制GSDMD的成孔活性;并通過膿毒癥小鼠模型證明了雙硫侖對膿毒癥的緩解效果。這一研究為膿毒癥相關藥物的研發展示了新的前景。

          十五宿主蛋白MTHFD1抑制劑

          清華大學譚旭研究團隊研究發現RNA病毒包括腮腺炎病毒、馬六甲病毒、寨卡病毒等都對MTHFD1的缺失非常敏感,而MTHFD1的抑制劑carolacton對于上述病毒的復制有非常強的抑制作用。這個現象在蝙蝠和人類細胞都很顯著。Carolacton是一種天然產物,被作為抗生素候選分子用于抑制細菌的菌膜生成。令人欣喜的是,carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人體細胞中的復制,而且抗病毒有效濃度遠遠低于細胞毒性濃度,展示出了良好的成藥性。

          蝙蝠的基因篩查導致了MTHFD1這個全新的抗病毒藥物靶點及carolacton這個抗病毒小分子的發現。這個結果也提示我們可以從研究蝙蝠的病毒感染機制中學習到如何應對病毒感染。

          十六其他潛在藥物

          1、griffithsin

          griffithsin(GRFT)源自紅藻抗病毒凝集素,研究發現它具有新冠病毒活性的作用。

          2、BCX4430

          BCX4430是一種直接作用的抗病毒藥物,在體外對多種RNA病毒具有活性。

          3、普盧利沙星

          普盧利沙星是一種氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物,具有阻斷活性位點或阻斷病毒蛋白二聚體形成的作用。

          4、tegobuvir

          tegobuvir是一種新型RNA復制的非核苷抑制劑,具有抗病毒的作用。

          5、nelfinavir

          nelfinavir是一種蛋白酶抑制劑,可以抑制多蛋白gah-pol的裂解。

          6、bicteravir

          bicteravir是一種新型有效的HIV-1整合酶抑制劑,能有效預防HIV繁殖,減少體內的艾滋病毒。

          此外,研究發現多粘菌素、戊柔比星、艾替班特、表柔比星、依前列醇、伐普肽、阿瑞匹坦、卡泊芬凈和奮乃靜等可與新冠病毒Mpro結合口袋中的關鍵殘基形成氫鍵,其作用可能比洛匹那韋/利托那韋具有更高的突變耐受性,并且還可以充當具有類似Mpro結合位點的其他冠狀病毒的抑制劑。

          五、抗新冠病毒感染潛在大分子藥物

          CD147抗體

          meplazumab是一種抗CD147抗體,可以抑制新冠病毒感染。

          干擾素

          干擾素是一種細胞因子,其本質是蛋白質,具有抑制細胞分裂、調節免疫、抗病毒和抗腫瘤等多種作用。干擾素聯合利巴韋林具有更好的抗病毒感染作用。國家衛健委在新冠肺炎診療指南(試行第七版)推薦干擾素、利巴韋林用于新冠病毒感染疾病的治療。

          抗病毒的細菌蛋白

          2020年5月23日,清華大學醫學院程功課題組在預印本平臺BioRxiv在線刊登了題為:Broad-spectrum virucidal activity of bacterial secreted lipases against flaviviruses, SARS-CoV-2 and other enveloped viruses(細菌分泌型脂酶對黃病毒、新冠病毒和其他包膜病毒的廣譜抗病毒活性)的最新研究成果。

          該研究通過對具有抗病毒活性的色素桿菌分泌型蛋白進行功能篩選,發現鑒定了兩個具有脂酶活性的廣譜抗病毒細菌蛋白,可有效抑制如登革病毒(DENV)、寨卡病毒(ZIKV)、新冠病毒(SARS-CoV-2)、人類免疫缺陷病毒(HIV)和單純皰疹病毒(HSV)等包膜病毒感染。

          該研究成果不僅為新冠病毒藥物研發提供了新思路,有力抗擊疫情,更為人類抗擊未來突發病毒流行打下基礎。

          此項研究從埃及伊蚊腸道內分離出的具有抗蚊媒病毒活性的色素桿菌新菌株Chromobacterium sp.Beijing入手,篩選鑒定了兩種抗病毒效應因子CbAE-1和CbAE-2。兩種抗病毒效應因子對多種包膜病毒,包括黃病毒屬的登革病毒和寨卡病毒、新冠病毒、HIV和HSV等,均有較強的抗病毒活性。

          進一步機理研究表明,CbAE-1和CbAE-2通過其脂酶活性,直接破壞病毒包膜結構導致其失活。同時,CbAE-2在人類細胞和小鼠上均表現出了較強的安全性,具有作為廣譜抗病毒藥物的潛力。

          研究者后續將在抗病毒效應因子CbAE-2的基礎上進行與新冠病毒受體ACE2的融合蛋白改造,有希望提高其對新冠病毒包膜的特異性和親和力,降低可能存在的細胞毒性。廣譜抗病毒藥物對于及時預防新型病毒性疾病的廣泛傳播至關重要,具有廣譜抗病毒活性和對宿主低毒性的CbAE-2作為潛在的選擇,為未來廣譜抗病毒藥物的開發提供了新途徑。

          托珠單抗

          托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6 (IL-6)受體單克隆抗體,由中國倉鼠卵巢(CHO)細胞通過DNA重組技術制得。

          新冠病毒在侵入人體后引發免疫系統過度反應,釋放大量細胞因子攻擊肺部正常組織。其中IL-6是參與炎癥的主要細胞因子之一,其通過激活JAK-Ras信和STAT轉錄因子號通路,在人體免疫應答和炎癥反應過程中發揮重要作用,通過抑制IL-6可減輕這種過度的免疫反應。

          目前,以IL-6及其受體為靶點的生物制劑包括:托珠單抗、抗IL-6Rα單抗Sarilumab(已上市)、抗IL-6單抗Olokizumab和Sirukumab等。

          2020年3月4日,我國國家衛生健康委員會就在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中,在治療重型、危重新冠病例中增加了托珠單抗(IL-6抑制劑),用于“雙肺廣泛病變者及重型患者且實驗室檢測IL-6水平升高者”的免疫治療。

          中和抗體

          中和抗體是當病原微生物侵入機體時會產生相應的抗體。病原微生物入侵細胞時需要依賴病原體自身表達的特定分子與細胞上的受體結合,才能感染細胞,并進一步擴增。中和抗體是B淋巴細胞產生的某些抗體,能夠與病原微生物表面的抗原結合,從而阻止該病原微生物黏附靶細胞受體,防止侵入細胞。

          中和抗體是由適應性免疫應答細胞分泌的一種可溶性蛋白。病毒侵入人體之后,免疫細胞把中和蛋白分泌到血液里,后者與血液里的病毒顆粒結合,阻止病毒感染細胞,破壞病毒顆粒,這樣就把病毒“中和”掉了。

          2020年6月5日,國家藥品監督管理局正式批準中國科學院微生物研究所研究員嚴景華團隊研制的新冠病毒全人源單克隆抗體的臨床試驗申請,I期臨床試驗將在健康人體內進行劑量探索和安全性驗證。這是國內首個獲批開展臨床試驗的新冠肺炎治療性抗體藥物,也是全球首個在完成了非人靈長類動物實驗后,在健康人群中開展的新冠肺炎治療性抗體臨床試驗,有望在不久的將來用于新冠肺炎的治療和預防。該中和抗體獲批進入臨床試驗,標志著我國自主研發、具有自主知識產權的新冠病毒特異性抗體藥物成功進入人體臨床評價階段。

          臨床前研究結果表明,該中和抗體有效地阻斷了新冠病毒的感染,顯著降低了恒河猴呼吸道中新冠病毒的載量,保護由病毒感染造成的肺部損傷。

          六、疫苗

          疫苗是指用各類病原微生物制作的用于預防接種的生物制品。

          疫苗一般分為兩類:預防性疫苗和治療性疫苗。預防性疫苗主要用于疾病的預防,接受者為健康個體或新生兒;治療性疫苗主要用于患病的個體,接受者為患者。

          根據傳統和習慣又可分為減毒活疫苗、滅活疫苗、抗毒素、亞單位疫苗(含多肽疫苗)、載體疫苗、核酸疫苗等。

          新冠疫苗的研發原理,就是要誘導出對這個病毒有很強的中和能力的抗體,這也是現在所有疫苗策略最重要的目標之一。但在這場競賽中,達到目標的方法卻各不相同。我國共布局了5條新冠疫苗研發的技術路線,具體包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與基于mRNA和DNA的核酸疫苗。其中,滅活疫苗與減毒流感病毒載體疫苗沒有看到全球其他國家有相關報道,另外三種與國外研發基本同步。不過,由于我國沒有開展過mRNA疫苗臨床研究的先例,未來在臨床研究環節也許國外某些研發機構會超越中國。

          腺病毒載體疫苗

          腺病毒載體疫苗是指以腺病毒作為載體,將保護性抗原基因重組到腺病毒基因組中,使用能表達保護性抗原基因的重組腺病毒制成的疫苗。

          研究發現,攜帶各種抗原的腺病毒載體能刺激機體產生很強的體液免疫和細胞免疫。此外,由于腺病毒載體能感染呼吸道和腸道細胞,可以方便地通過黏膜進行免疫,并能誘導機體產生黏膜和系統免疫應答。  

          滅活疫苗

          滅活疫苗是指先對病毒或細菌進行培養,然后用加熱或化學劑(通常是福爾馬林)將其滅活。滅活疫苗即可由整個病毒或細菌組成,也可由它們的裂解片段組成為裂解疫苗。

          裂解疫苗的生產,是將微生物進一步純化,直至疫苗僅僅包含所需的抗原成分(如肺炎球菌多糖)。它既可以是蛋白質疫苗,也可以是多糖疫苗。蛋白質疫苗包括類毒素(滅活細菌毒素)和亞單位疫苗。大多數多糖疫苗由來自細菌純化的細胞壁多聚糖組成;結合疫苗是將多糖用化學方法與蛋白質連接而得到的疫苗,從而成為更有效的疫苗。

          基因工程重組的亞單位疫苗

          基因工程重組的亞單位疫苗又稱生物合成亞單位疫苗或重組亞單位疫苗,是指將保護性抗原基因在原核或真核細胞中表達,并以基因產物—蛋白質或多肽制成疫苗。這類疫苗的優點是安全性高、純度高、穩定性好、產量高、可用于病原體難于培養或有潛在致癌性或有免疫病理作用的疫苗研究。

          減毒疫苗

          減毒活疫苗是指病原體經過甲醛處理后,A亞單位(毒性亞單位)的結構改變,毒性減弱,但B亞單位(結合亞單位)的活性保持不變,即保持了抗原性的一類疫苗。將其接種到身體內,不會引起疾病的發生,但病原體可以引發機體免疫反應,刺激機體產生特異性的記憶B細胞和記憶T細胞,起到獲得長期或終生保護的作用。與滅活疫苗(死疫苗)相比,這類疫苗免疫力強、作用時間長,但安全是一個問題,具有潛在的致病危險(有可能因發生逆行突變而在人體內恢復毒力)。減毒疫苗屬于第二代疫苗。

          核酸疫苗

          核酸疫苗是將編碼某種抗原蛋白的外源基因(DNA 或RNA ) 直接導入動物體細胞內,并通過宿主細胞的表達系統合成抗原蛋白, 誘導宿主產生對該抗原蛋白的免疫應答, 以達到預防和治療疾病的目的。

          核酸疫苗是利用現代生物技術免疫學、生物化學、分子生物學等研制成的,分為DNA疫苗和RNA疫苗兩種。但目前對核酸苗的研究以DNA疫苗為主。DNA疫苗又稱為裸疫苗,因其不需要任何化學載體而得此名。DNA疫苗導入宿主體內后,被細胞(組織細胞、抗原遞呈細胞或其它炎性細胞)攝取,并在細胞內表達病原體的蛋白質抗原,通過一系列的反應刺激機體產生細胞免疫和體液免疫。

          從技術路線來看,滅活病毒疫苗一直被公認是最經典的疫苗,人類對于它的研制已有200多年歷史,目前我國開發出的大部分疫苗都屬于這種類型,主要原因是我國在研制滅活疫苗方面擁有較強的科研和生產能力。但滅活病毒疫苗也存在問題,滅活疫苗是把病毒直接殺死后做成疫苗,成分比較復雜,可能含有不能導致產生免疫的成分,還可能帶來不良反應。從生物技術的角度說,滅活疫苗比較簡單,問題在于生產過程可能會有風險,因為它生產的是活病毒,萬一有泄漏,安全性也會有問題;另外滅活疫苗產量也可能有問題,因為培養病毒可能沒那么快。

          而國外新型冠狀病毒疫苗的研發多數集中在 mRNA 疫苗上。這種疫苗不需要像傳統疫苗那樣去長時間選育菌株,相較于傳統疫苗長達數月的生產周期,mRNA 疫苗僅需 40 天即可生產出來,具有獨特的時間優勢。但是,mRNA 疫苗的研發技術門檻和要求也相對較高,對于新技術來說,安全性和有效性仍然是 mRNA 疫苗最大的挑戰。到目前為止,mRNA疫苗療法尚未完全取得臨床上的驗證,還沒有 mRNA 疫苗正式上市。

          從研發進展來看,國內外疫苗研發大致分為三個階段:實驗室研究、動物實驗和人體實驗。即:實驗室研制、臨床前研究、I、II、III期臨床研究。雖然國內外疫苗研發側重點存在差異,但可以看出,我國新冠疫苗研發布局所有技術路線。我國正同時進行了滅活、重組蛋白、mRNA、DNA、重組病毒載體五種研發路線,研發技術和研發進度處于國際領先地位。

          疫苗從研發到生產是個長鏈條。當前各國處于新冠肺炎疫情防控的不同階段,技術路線選擇各有側重,因此,在疫苗研發上,有必要加強國際合作,形成合力,在保證安全性、有效性的前提下,早日研發出新冠病毒疫苗。


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